Edición XV Mayo - Agosto 2020


Revisión bibliográfica

Hígado graso agudo en el embarazo
Acute fatty liver of pregnancy


Hígado graso agudo en el embarazo


Dra. Cinthya Gómez Hernández
Médico general. Marina Punta Piedra Amarilla S.A., Puntarenas, Costa Rica.
Miembro del Colegio de Médicos y Cirujanos de Costa Rica
Costa Rica
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Dra. Valeria Riogionni Benavides
Médico general.
Caja Costarricense del Seguro Social, Cartago, Costa Rica.
Miembro del Colegio de Médicos y Cirujanos de Costa Rica
Costa Rica
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Dra. Catalina Coto Chaves
Médico general.
Instituto de Psicopedagogía Integral Colegio Isaac Martin, San José, Costa Rica.
Miembro del Colegio de Médicos y Cirujanos de Costa Rica
Costa Rica
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Gómez-Hernández, C., Riggioni-Benavides, V., Coto-Chaves, C. Hígado graso agudo en el embarazo. Crónicas Científicas, Vol. 15. N.º 15. Pág. 39-49. ISSN:2215-5171

Fecha de recepción: 13-11-2019
Fecha de aceptación: 20-03-2020


Resumen

El hígado graso agudo es una enfermedad exclusiva del embarazo que se caracteriza por infiltración grasa microvesicular de los hepatocitos, lo cual puede llevar a falla hepática fulminante si no se realiza un diagnóstico y manejo temprano de la enfermedad. Se presenta generalmente en el tercer trimestre del embarazo. Su causa es desconocida, pero se ha encontrado una asociación importante con algunas deficiencias enzimáticas, principalmente de 3-hidroxiacil- CoA deshidrogenasa de cadena larga (LCHAD, por sus siglas en inglés). Se han demostrado algunos factores de riesgo para desarrollar esta condición, algunos de ellos son los siguientes: mujer nulípara, bajo índice de masa corporal, antecedente de hígado graso agudo en el embarazo (HGAE), gestación múltiple y feto de sexo masculino. Su diagnóstico definitivo es histológico, pero por las condiciones maternas se utilizan características clínicas y datos de laboratorio como guía hacia una sospecha diagnóstica. Una vez que se haya establecido un diagnóstico certero, se debe terminar con el embarazo para una subsecuente resolución del cuadro. Dicha patología es una forma reversible de falla hepática que, por lo general, no requiere trasplante hepático. El HGAE tiene cifras elevadas de mortalidad tanto para la madre como para el feto, pero por fortuna su incidencia es rara.


Palabras claves

Disfunción hepática, hígado graso agudo en el embarazo, hígado graso, oxidación de ácidos grasos, 3-hidroxiacil- CoA deshidrogenasa.

Abstract

Acute fatty liver is an exclusive disease of pregnancy characterized by microvesicular fatty infiltration of hepatocytes that can lead to fulminant liver failure if there is no early recognition and prompt delivery. It usually occurs in the third trimester of pregnancy. Its cause is unknown, but an important association has been found with some enzymatic deficiencies, mainly long-chain 3-hydroxyacyl-CoA dehydrogenase (LCHAD) deficiency. Some risk factors have been demonstrated to develop this condition, some of them are: nulliparous woman, low body mass index, history of acute fatty liver in pregnancy, multigravidas and male fetus. A definitive diagnosis is histological but due to maternal conditions clinical characteristics and laboratory data are used for a presumptive diagnosis. Once an accurate diagnosis has been established, the pregnancy must be terminated for a subsequent resolution of the condition. This pathology is a reversible form of liver failure that usually does not require liver transplantation. AFLP carries significant perinatal and maternal mortality, but fortunately its incidence is rather rare.


Keywords

Liver dysfunction, acute fatty liver of pregnancy, fatty liver, fatty acid oxidation, 3-hydroxyacyl-CoA dehydrogenase.


Introducción

Alrededor del 3 % de las mujeres embarazadas tendrán algún tipo de complicación hepática durante el embarazo (Bacak et al., 2016). La enfermedad hepática puede ser causada por afecciones previas al embarazo o adquirida durante la gestación. El hígado graso agudo es una enfermedad propia del embarazo, rara y potencialmente fatal, caracterizada por infiltración grasa microvesicular de los hepatocitos. La importancia de esta revisión bibliográfica se basa en la sospecha clínica de la patología para realizar un diagnóstico temprano, dar el manejo adecuado y contribuir a la disminución de la mortalidad materna y perinatal a causa de esta enfermedad.


Generalidades

Aunque relativamente poco común, cualquier enfermedad hepática puede ocurrir casualmente en la paciente embarazada y se puede dar en una paciente con enfermedad hepática crónica subyacente. Sin embargo, la mayoría de las veces están directamente relacionadas con el embarazo propiamente y pueden ser cinco posibilidades: hiperémesis gravídica, colestasis intrahepática, preeclampsia, síndrome de HELLP, o hígado graso agudo. Las enfermedades hepáticas exclusivas del embarazo se dividen en dos categorías esenciales según su asociación con o sin preeclampsia. Las no asociadas a preeclampsia son hiperémesis gravídica y colestasis intrahepática; las asociadas a preeclampsia son preeclampsia como tal, síndrome de HELLP e hígado graso agudo en el embarazo (Bacq, 2011).

El hígado graso agudo en el embarazo es una enfermedad rara, caracterizada por infiltración grasa microvesicular de los hepatocitos que puede avanzar a falla hepática fulminante. Se presenta en la segunda mitad del embarazo, casi exclusiva del tercer trimestre, con reportes desde las 32 hasta a las 38 semanas, y hasta un 20 % se presentan en periodo postparto. La razón del periodo en el que se presenta se podría explicar por aumento en el metabolismo de ácidos grasos, por mayor demanda de energía en esta etapa del embarazo (Maier et al., 2015).

Se ha encontrado mayor incidencia en pacientes nulíparas, con bajo índice de masa corporal, gestación múltiple, feto de sexo masculino y antecedente de hígado graso agudo en embarazo previo. Según la bibliografía estudiada, la mayoría de los estudios reportan un caso en cada 7000 y 16 000 embarazos; no obstante, su incidencia ha sido difícil de estimar, ya que en muchos casos se diagnostica erróneamente como preeclampsia o síndrome de HELLP, ya sea preparto o postparto (Holub y Camune, 2015).

Valores hepáticos normales en el embarazo

En general, la mayoría de las pruebas hepáticas en el embarazo permanecen similares a las de pacientes no embarazadas, excepto las producidas por la placenta (fosfatasa alcalina y alfafetoproteína) o se disminuyen aproximadamente 20 % respecto a las no embarazadas como resultado de la hemodilución (albúmina, alanina amino transferasa, aspartato amino transferasa, gamma glutamil transferasa, bilirrubina) (Tran et al., 2016).

El embarazo impone cambios sustanciales sobre el hígado que van desde los anatómicos estructurales hasta fisiológicos, en donde lo más importante es que la mujer gestante tiene un proceso de isquemia relativa del hígado. Lo anterior debido a que en el segundo y tercer trimestre del embarazo, el gasto cardíaco aumenta en un 40 %, el volumen de plasma circulante aumenta en un 30 % y hay una reducción en la resistencia vascular periférica, pero el flujo hepático permanece constante sin una elevación proporcional a este aumento que hace susceptible a la paciente a una infinidad de procesos. Cualquier anormalidad observada en transaminasas y bilirrubina demanda una evaluación adicional y, en este caso, deben seguirse los mismos pasos que en una mujer no embarazada. Los niveles elevados de estrógenos causan aumento en el fibrinógeno y en algunos factores de coagulación (VI, VIII, IX, y X) (Westbrook et al., 2016).

El hígado puede estar ligeramente elevado debido al desplazamiento por el útero agrandado, sin embargo, la hepatomegalia es anormal y se debe realizar una evaluación inmediata de la posible patología hepática subyacente.

Fisiopatología

Se desconoce el mecanismo exacto de la enfermedad. Se ha demostrado cierta asociación entre HGAE y defectos congénitos de la beta oxidación de los ácidos grasos, y que la mayoría de estos casos se debe a una deficiencia de LCHAD. Esta enzima es la encargada de catalizar el tercer paso de la beta oxidación de los ácidos grasos en la mitocondria.

Los defectos genéticos de esta enzima son autosómicos recesivos. Se han observado varias mutaciones en la codificación genética para LCHAD. La mutación homocigota G1528C, que altera el aminoácido 474 del ácido glutámico a la glutamina en la proteína E474Q en el gen HADHA, el cual codifica la subunidad alfa de la LCHAD, es la mutación más común asociada con HGAE. Una hipótesis es que si el feto presenta deficiencia homocigota de esta enzima, no se produce la oxidación de 3-hidroxiacil-CoA a 3 cetoacil-CoA y hay un “derrame” de ácidos grasos de cadena larga no metabolizados hacia la sangre materna. La acumulación de estos metabolitos fetales o placentarios puede ocasionar hepatotoxicidad (Bacq, 2011).

Una deficiencia de carnitina palmitoiltransferasa I, acil-CoA deshidrogenasa de cadena corta o de acil-CoA deshidrogenasa de cadena media también se ha asociado con HGAE (Seyyed y Vafaeimanesh, 2013).


Diagnóstico

El diagnóstico se basa en datos clínicos, de laboratorio y de imagen. Sin embargo, un diagnóstico confirmado y definitivo solo se puede determinar por medio de biopsia, pero debido a que es invasiva, no siempre se realiza y no se recomienda en pacientes que ya han desarrollado coagulopatía (Rajasri et al., 2007).

Los criterios de Swansea (tabla 1) facilitan su diagnóstico por medio del uso de al menos seis o más criterios en ausencia de otra causa, lo cual aumenta la sensibilidad diagnóstica en ausencia de biopsia (Papafragkakis et al., 2013). La clínica puede variar de asintomática a síntomas y signos de falla hepática fulminante. Las manifestaciones son muy inespecíficas, pero la mayoría de las pacientes se presentan con una o dos semanas de dolor abdominal de predominio epigástrico o cuadrante superior derecho, náuseas, vómitos, malestar general, y hasta 50 % de las mujeres afectadas pueden presentar preeclampsia y existir cierta superposición con el síndrome de HELLP (Rajasri et al., 2007).

Tabla 01. Criterios de Swansea

Fuente: Elaboración propia a partir de Tran et al. (2016).

El HGAE puede asociarse a heces pálidas, pero no es frecuente la presencia de diarrea y tampoco fiebre ni escalofríos (Holub y Camune, 2015); menos frecuentemente se observa prurito y cefalea. En casos de disfunción hepática severa, se pueden presentar complicaciones como encefalopatía, ascitis y coagulación intravascular diseminada (CID) (Liu et al., 2017); es frecuente que, además, se presente con insuficiencia renal y pancreatitis. Se han reportado casos con esofagitis o síndrome de Mallory Weiss relacionado con vómitos severos, así como hemorragias secundarias a estas lesiones (Bacq, 2011). El sangrado vaginal puede estar presente y esta situación se ve exacerbada por los trastornos de coagulación asociados.

En estudios de laboratorio, se refleja un aumento de aminotransferasas y bilirrubina, prolongación del tiempo de protrombina, disminución de fibrinógeno y alteración del tiempo de tromboplastina parcial activado. Las aminotransferasas se pueden elevar hasta 1000, pero generalmente están alrededor de 300-500 UI/L. La bilirrubina suele ser inferior a 5 mg/dl, pero puede ser mayor en la enfermedad grave. En el pasado, la ictericia casi siempre se observaba durante el curso de la enfermedad, pero debido al diagnóstico temprano con casos más leves y el parto inmediato, ahora se ven pacientes afectadas sin ictericia. Generalmente, las alteraciones en el estado mental compatibles con encefalopatía preceden la presencia de ictericia. Otras anormalidades típicas pueden ser anemia normocítica normocrómica y plaquetas de normales a bajas. El tamaño del hígado suele ser normal o pequeño (Hay, 2008).

Se ha demostrado que tanto US, como el TAC pueden resultar útiles en el diagnóstico, empero, no se ha logrado consensuar cual método es superior, lo que sí se sabe es que ambos pueden pasar por alto la infiltración grasa, por lo que un método de imagen no consistente con hígado graso no descarta el diagnóstico de HGAE (Holub y Camune, 2015).

El diagnóstico definitivo es histológico, el cual describe una infiltración grasa microvesicular de los hepatocitos predominantemente en zonas hepáticas II y III (pericentral y media) (Sepulveda et al., 2015). Las características histológicas de colestasis, es decir, trombos biliares o depósitos biliares dentro de los hepatocitos, son comunes. La inflamación no es prominente, pero también es frecuente (Bacq, 2011). Con microscopía electrónica se ha observado la presencia de alteraciones inespecíficas en el tamaño y forma mitocondrial (Sepulveda et al., 2015).


Diagnóstico diferencial

Para diferenciar entre todas las posibles patologías hepáticas en el embarazo es necesario tomar en cuenta la edad gestacional, manifestaciones clínicas y datos de laboratorio. Como se mencionó existen cinco patologías hepáticas relacionadas únicamente con el embarazo, y cada una tiene un momento característico en relación con la edad gestacional: hiperémesis gravídica en el primer trimestre, colestasis intrahepática en la segunda mitad del embarazo preeclampsia, síndrome de HELLP e HGAE en el tercer trimestre. También es importante recalcar que HGAE, la preeclampsia como tal y el síndrome de HELLP, se asocian a preeclampsia a diferencia de hiperémesis gravídica y colestasis intrahepática.

Las características de insuficiencia hepática aguda ocurren comúnmente en HGAE, pero rara vez en HELLP. Si bien la hipoglicemia es una entidad común en HGAE, es claramente infrecuente en HELLP. De manera similar, CID ocurre solo en el 20 a 40 %, en comparación con el 70 % en pacientes con HGAE. Por lo tanto, HGAE debe considerarse como un diagnóstico diferencial en todos los pacientes con síntomas de preeclampsia en presencia de hipoglucemia y CID (Rajasri et al., 2007).

La hipoglicemia a menudo es el factor distintivo para diferenciar la preeclampsia y el síndrome de HELLP de HGAE; sin embargo, la ausencia de hipoglicemia no debe descartar la enfermedad, ya que generalmente es un hallazgo tardío. En la tabla 2, se hallan algunas características que ayudan a distinguir HGAE y síndrome de HELLP, el cual es uno de los diagnósticos diferenciales más puntuales de esta patología por similitud en clínica y laboratorios alterados (Sepulveda et al., 2015).

Tabla 02. HGAE cs HELLP

Fuente: Elaboración propia a partir de Sepúlveda et al. (2015).

En hiperémesis gravídica hay deshidratación, pérdida de peso, desorden electrolítico y acidosis metabólica, y el dolor abdominal es generalizado. Tales características clínicas pueden ser esenciales para diferenciar de HGAE. En colestasis intrahepática, el prurito en palmas y plantas generalmente es una de las primeras manifestaciones a diferencia de HGAE.

Otros diagnósticos diferenciales importantes son los que no necesariamente están asociados al embarazo, pero pueden suceder y se deben considerar en caso de elevación de transaminasas, entre ellos hepatitis viral, hepatitis autoinmune o toxicidad inducida por drogas.

Manejo

Ante una paciente con diagnóstico certero de HGAE, el manejo consiste en interrupción del embarazo precoz con o sin esteroides para la maduración fetal, ya que hasta que no se lleve a cabo el parto, no iniciará la resolución de la condición de la madre (Vigil y Montufar, 2011). Es decir, se debe llevar a cabo el parto, independientemente de la edad gestacional, esto lo sugieren la mayoría de las fuentes bibliográficas. Escasas bibliografías recomiendan que si la paciente se encuentra estable y tiene una edad gestacional menor de 34 semanas, se puede atrasar el parto durante 48 horas para dar un ciclo de esteroides.

La elección de la ruta de parto es decisión del médico y debe ser adecuada para la condición clínica de la madre. En términos generales, si la paciente está en trabajo de parto, buen estado general y no se detectan signos de sufrimiento fetal, se puede intentar el parto vaginal con un control cuidadoso de la madre y el bebé. Para las pacientes con enfermedad grave, se debe considerar el parto urgente, generalmente por cesárea, después de la corrección de los trastornos de coagulación, especialmente los relacionados con la trombocitopenia. El parto vaginal reducirá la incidencia de hemorragia intraabdominal importante, pero se efectúa preferiblemente con un INR de menos de 1,5 y un recuento plaquetario de más de 50 000 y se recomiendan antibióticos profilácticos para prevenir infecciones intrauterinas (Hay, 2008).

Durante el curso de la enfermedad, el parto y posterior al parto se requiere el uso de medidas de soporte que incluyen como pilares del tratamiento corrección de las anomalías de la coagulación, la vigilancia y el tratamiento agresivo de la hipoglucemia y la pronta institución con antibioticoterapia de amplio espectro. En casos más extremos, donde hay insuficiencia hepática fulminante, es necesario realizar trasplante. El reconocimiento clínico de lesión renal aguda es importante para evitar las drogas de aclaramiento renal o ajustar las dosis, tal como lo es el sulfato de magnesio. Ocasionalmente, cuando la lesión renal es persistente, se requiere diálisis (Seyyed y Vafaeimanesh, 2013).

Una alternativa médica después de la interrupción del embarazo fue propuesta recientemente por Seyyed y Vafaeimanesh (2013). Los autores reportaron tres casos de pacientes con HGAE, las cuales fueron tratadas exitosamente con plasmaféresis después de terminado el embarazo, tratamiento que demostró proteger los hepatocitos a través de una disminución del estrés oxidativo que lleva a daño en la función mitocondrial.

La plasmaféresis puede reemplazar el plasma de un paciente por el plasma de un donante y eliminar gran cantidad de sustancias nocivas en el torrente sanguíneo. También, reemplaza los factores de coagulación, la albúmina y las sustancias biológicamente activas que normalmente deben ser procesadas por las células del hígado. En consecuencia, puede considerarse equivalente a un hígado artificial; además en este método, se pueden inyectar grandes cantidades de plasma fresco congelado a las pacientes sin preocuparse por el aumento de volumen. Asimismo, la inyección de grandes volúmenes de plasma fresco congelado puede mejorar la CID y la eliminación de la renina angiotensina y otros factores vasoactivos pueden mejorar la función renal. Todas estas ventajas mejoran la función hepática y renal en pacientes con HGAE.

El hallazgo predominante del estudio de Seyyed y Vafaeimanesh (2013) es que cuanto más temprano (preferiblemente las primeras 6 horas postparto) comienza la plasmaféresis, más efectiva se vuelve y se necesitan menos sesiones.. Se hallan varios estudios que sustentan este tratamiento, no obstante, existen grupos que no apoyan esta conducta, basándose en la evolución rápidamente favorable de la gran mayoría de las pacientes con HGAE tratadas exclusivamente con medidas de soporte habitual en Unidad de Cuidados Intensivos (UCI). La hemorragia es frecuente en el proceso de recuperación, por lo que se recomienda oxitocina intravenosa en las primeras 48 horas postparto y, en caso de que no resuelva, se puede considerar la ligadura bilateral de arterias uterinas.

Durante este proceso, resulta importante incorporar preferencias culturales, religiosas y espirituales, cuidando la salud emocional de la paciente y su familia en general. Es crucial brindar oportunidades para el vínculo materno infantil y la interacción familiar con el bebé; se ha demostrado que el contacto piel con piel calma tanto a la madre como al bebé. Si la afección materna o neonatal prohíbe las visitas, se pueden llevar fotos del bebé a la mujer lo antes posible. Las visitas de las personas de apoyo y el suministro de información sobre el estado del bebé por parte de proveedores neonatales disminuyen la ansiedad en la madre enferma. Antes del alta debe darse consejo genético a la madre y su pareja (Holub y Camune, 2015).


Pronóstico y recurrencia

Una vez resuelto el embarazo, los síntomas maternos y las alteraciones bioquímicas progresan hacia la mejoría. Las alteraciones de los laboratorios persisten postparto y pueden empeorar en la primera semana, posterior a esto los valores empiezan a regularse. La mayoría de las pacientes mejoran en una a cuatro semanas después del parto, aunque puede persistir una fase colestásica con aumento de bilirrubina y de fosfatasa alcalina.

La resolución inicia con mejoría de la función hepática, luego la coagulación, posteriormente función renal y finalmente la función pancreática. Los cambios patológicos, normalmente, se revierten rápidamente después del parto y el HGAE no está asociada con la progresión a cirrosis. La recuperación puede ocurrir en días o retrasarse meses, pero llega a tener recuperación completa sin signos de enfermedad hepática crónica.

Las mujeres portadoras de mutación LCHAD tienen un riesgo de recurrencia de HGAE en un 20-70 %. Todos los bebés de madres con antecedente de HGAE se someten a pruebas para detectar defectos de la oxidación de ácidos grasos, porque el diagnóstico presintomático y el tratamiento temprano adecuado reducirán la morbilidad y mortalidad en la madre y el bebé. En caso de no contar con estas pruebas, se deben hacer por lo menos las pruebas clínicas y bioquímicas apropiadas para el bebé y la madre (Hay, 2008).

En el caso de mujeres embarazadas en riesgo de HGAE, se recomienda una dieta alta en carbohidratos, baja en grasas e hidratación adecuada, además de laboratorios de control (creatinina sérica, pruebas de función hepática, hemograma completo y tiempos de coagulación) a partir del segundo trimestre. Asimismo, se deben evitar drogas como antiinflamatorios no esteroideos, salicilatos, tetraciclinas y ácido valproico (Papafragkakis et al., 2013).

La tasa de mortalidad materna de HGAE era muy alta antes de 1970 (alrededor del 90 %). Actualmente, el pronóstico materno ha mejorado mucho y la mortalidad materna es de aproximadamente 10 % o menos. Esta mejora está relacionada con el parto prematuro, los avances en el apoyo de cuidados intensivos para casos graves y la detección de pacientes con formas menos graves (Bacq, 2011).

La mortalidad fetal se reporta entre el 7-58 % en la mayoría de los estudios (Rajasri et al., 2007). El parto temprano también ha mejorado el pronóstico fetal, y el resultado final para los bebés nacidos vivos generalmente se considera bueno. Empero, por la posibilidad de deficiencia enzimática congénita que involucra beta-oxidación mitocondrial de ácidos grasos, estos bebés deben ser vigilados arduamente desde el nacimiento.


Conclusión

Aunque el hígado graso agudo es una enfermedad rara, el reconocimiento de los síntomas, un diagnóstico temprano, una intervención de emergencia y el manejo interdisciplinario pueden mejorar notablemente el pronóstico materno y neonatal. Las implicaciones de las asociaciones genéticas con afecciones fetales como la deficiencia de LCHAD y otros defectos de la oxidación de ácidos grasos siguen siendo hipotéticas, por lo cual se considera esencial estudiar si estas mutaciones genéticas son causales, altamente asociadas o no asociadas.


Referencias bibliográficas

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