Edición XV Mayo - Agosto 2020


Revisión bibliográfica

Cáncer de mama HER-2+ con terapia neoadyuvante sistémica en Hospital Dr. Rafael Angel Calderón Guardia
HER2+ breat cancer with systemic neoadjuvant therapy at Dr. Rafael Angel Calderón Guardia


Cáncer de mama HER-2+


Dr. Iván Coto Ramírez
Médico especialista en Oncología Médica
Hospital Maximiliano Peralta, Cartago, Costa Rica
Miembro del Colegio de Médicos y Cirujanos de Costa Rica
Costa Rica
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Dra. Cinthya Gómez Hernández
Médico general
Marina Punta Piedra Amarilla S.A.
Hotel Barceló Tambor, Puntarenas, Costa Rica.
Miembro del Colegio de Médicos y Cirujanos de Costa Rica
Costa Rica
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Dra. Andrea Crespo Sáenz
Médico general
Consultorio privado, San José, Costa Rica.
Miembro del Colegio de Médicos y Cirujanos de Costa Rica
Costa Rica
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Coto-Ramírez I, Gómez-Hernández C, Crespo-Saenz A. Cáncer de mama HER-2+ con terapia neoadyuvante sistémica en Hospital Dr. Rafael Angel Calderón Guardia. Crónicas Científicas. Vol. 15. No. 15. Pág. 6-25. ISSN:2215-5171

Fecha de recepción: 13-11-2019
Fecha de aceptación: 20-03-2020


Resumen

El cáncer de mama es el tumor maligno con mayor incidencia y mortalidad en las mujeres de Costa Rica. Este estudio analiza la efectividad de la terapia neoadyuvante sistémica brindada a la población con el subtipo de cáncer de mama Her-2 positivo en términos de respuesta patológica completa (RPC) y su impacto en la evolución clínica y sobrevida.

Se encontró que la población en estudio seleccionada para terapia neoadyuvante sistémica presentaba gran volumen de enfermedad al momento del diagnóstico y que, a pesar de esto, se logra una tasa de RPC de un 48,3 %. Se demostró que, aunque se obtenga adecuada tasa de RPC, persiste la baja tasa de cirugía conservadora de mama, que en nuestra población es de apenas 6,9 % de las pacientes. Los datos obtenidos mostraron que hay un bajo riesgo de progresión durante la terapia neoadyuvante sistémica, ya que solo el 3,4 % de la población se identificó con este evento. El riesgo de recurrencia de la enfermedad Her-2 positivo es alto, como se observó en el 31,0 % de las pacientes en el estudio y esta recurrencia se da principalmente en sitios anatómicos distantes al tumor primario. Se presenta una correlación estadísticamente significativa entre lograr RPC y obtener mayor sobrevida global (SG), sobrevida libre de eventos (SLE) y sobrevida libre de enfermedad (DFS), en comparación con no obtener la RPC.


Palabras claves

Cáncer, mama, Her-2, neoadyuvante, sobrevida

Abstract

Breast cancer is the malignant tumor with the highest incidence and mortality in women in Costa Rica. This study analyzes the effectiveness of systemic neoadjuvant therapy offered to women with Her-2 positive subtype breast cancer in terms of complete pathologyc response (CPR) and its impact in clinical evolution and survival.

It was shown that the selectec population in this study for systemic neoadjuvant therapy, had a large volume of disease at diagnosis, despite this, a CPR rate of 48,3 % is achieved. It proved that although adequate rate of CPR is obtained, the low rate of conservative breast surgery persists, that in our population is only 6,9 % of all patients. Data obtained showed that there is a low risk of progression during systemic neoadjuvant therapy, since only 3,4 % of population were identified with this event. The risk of recurrence of Her-2 positive disease is high, as observed in 31,0 % of the patients in the study and this recurrence occurs mainly in distant anatomical sites from the primary site. There is an important statistically correlation between achieving a CPR and obtaining a greater overall survival, event free survival and disease free survival, compared to not obtaining a CPR.


Keywords

Cancer, breast, Her-2, neoadjuvant, survival.


Introducción

El cáncer de mama es el segundo más común en el mundo y el más frecuente en las mujeres, con un estimado de 1,67 millones de casos nuevos diagnosticados en el 2012. Este representa el 25 % de todos los tipos de cáncer.

En Costa Rica, el cáncer de mama ocupa el primer lugar en mortalidad por cáncer en las mujeres. En lo que respecta a la distribución geográfica, en el año 2008, la provincia de San José tiene la tasa de incidencia más alta de 48,26 casos por 100 000 mujeres, seguido de Heredia con 46,51 casos y, en tercer lugar, Cartago con 43,4 casos. La provincia con la menor tasa de incidencia es Guanacaste con 34,4 casos por 100 000 mujeres (Ministerio de Salud, 2012). Dentro de los subtipos de cáncer de mama están los de amplificación del receptor Her-2, el cual ocurre en el 20-25 % de todo el cáncer de mama y está asociado a tumores con pobre diferenciación, resistente a las terapias con altas tasas de recurrencia y alta incidencia de metástasis cerebrales.

En Costa Rica, se estima que las pacientes con sobreexpresión del receptor Her-2 representan el 15,7 % de todos los casos de cáncer de mama, con una edad media al diagnóstico de 46 años. En su mayoría, se hace el diagnóstico con tumores de más de 2 cm de tamaño (Alpízar et al., 2015).

Las pacientes con sobreexpresión de Her-2 se asocian a un fenotipo clínico de cáncer de mama agresivo que incluye tumores de alto grado, con porcentajes de proliferación altos, metástasis sistémicas tempranas y disminución de los porcentajes de DFS y SG.

El objetivo general del estudio es describir la evolución clínica y sobrevida de las pacientes con cáncer de mama Her-2 positivo tratadas con terapia neoadyuvante sistémica con y sin RPC en el Hospital Rafael Ángel Calderón Guardia, de enero del 2010 a diciembre del 2014, Asimismo, se busca describir la población de estudio de acuerdo con las principales características sociodemográficas y condición de salud, esto para describir la evolución clínica y sobrevida de las pacientes mencionadas. El RPC se define como la ausencia total de tumor invasor en mama o en axila a nivel de pieza patológica clasificada como ypT0, ypN0, o ypTis ypN0.

Con la idea de entender el presente estudio, es importante mencionar el tratamiento del cáncer de mama Her-2 positivo. Trastuzumab es un anticuerpo monoclonal recombinante humanizado Ig G1 dirigido al subdominio IV de la porción extracelular del receptor HER2, capaz de inhibir la vía de señalización del receptor HER2 por varios mecanismos de acción (Ministerio de Sanidad, Servicios Sociales e Igualdad, 2014). En el contexto de tratamiento adyuvante para un cáncer de mama Her-2 positivo operado, el uso de trastuzumab, asociado a quimioterapia a base de antraciclinas y taxanos, redujo las tasas de recurrencias en un 50 % y mejoró la SG en un 33 % (Romond et al., 2005).

Las tasas de respuesta del trastuzumab monoterapia en el contexto de un cáncer de mama Her-2 positivo con metástasis son bajas, de 11- 34 %, pero cuando se combina con quimioterapia, en especial taxanos, las tasas de respuesta pueden llegar hasta un 70 % en la primera línea del tratamiento, e incluso la combinación con quimioterapia taxanos ha impactado en la sobrevida libre de progresión de 4,5 meses a 7,4 meses (Vogel et al., 2002).

Pertuzumab es un anticuerpo monoclonal humanizado recombinante dirigido específicamente contra el dominio de dimerización extracelular (subdominio II) de la proteína receptor 2 del factor de crecimiento epidérmico humano (HER2). Por lo tanto, se bloquea la heterodimerización dependiente de HER2 con otros miembros de la familia HER, como EGFR, HER3 y HER4. (Ministerio de Sanidad, Servicios Sociales e Igualdad, 2014).

El lapatinib es un inhibidor selectivo del dominio intracelular de tirosina kinasa del Her-2 aprobado para su uso en combinación con capecitabina o letrozol en el cáncer de mama Her- 2 positivo metastásico, lo cual mejora la vida libre de progresión y tasas de respuesta tumoral. La terapia neoadyuvante sistémica en el cáncer de mama consta de terapia sistémica como quimioterapia, endocrina, blanco o la combinación de estas de forma previa al tratamiento quirúrgico de cáncer de mama. Inicialmente, fue aceptado como tratamiento de la enfermedad localmente avanzada que no fuese candidata a cirugía, con el fin de lograr reducción tumoral y realizar un procedimiento quirúrgico posterior. Otras indicaciones se asocian con pacientes que por el tamaño y la localización de su enfermedad, se debe realizar mastectomía, pero se desea una cirugía conservadora (ejemplo cuandrantectomía) para evitar afectación estética (Gralow et al., 2008).

La terapia neoadyuvante con base en quimioterapia (antraciclinas y taxanos), en combinación con terapia blanco (trastuzumab), es el estándar de tratamiento neoadyuvante en los servicios de Oncología Médica en los Hospitales de la Caja Costarricense de Seguro Social (CCSS). Para la compresión de este estudio, es necesario tener claro los conceptos de la tabla 1.

Tabla 01
Definiciones importantes

Fuente: Elaboración propia


Diseño

Se identificaron expedientes clínicos mediante la revisión del sistema de almacenamiento digital y en físico de datos de las biopsias quirúrgicas de las pacientes con diagnóstico de cáncer de mama Her-2 positivo, sometidas a cirugía de mama oncológica de enero de 2010 a diciembre de 2014 en el Hospital Rafael Ángel Calderón Guardia.

Se corroboró que las mujeres con diagnóstico de cáncer de mama Her-2 positivas, sometidas a cirugía oncológica de mama identificadas en el sistema digital del servicio de Patología, hayan recibido terapia neoayuvante sistémica. Esto se obtuvo mediante la revisión de la base de datos electrónica de tratamientos oncológicos sistémicos organizada por el servicio de Farmacia de Quimioterapia del Hospital Rafael Ángel Calderón Guardia. Posterior a la identificación de los expedientes clínicos de las pacientes que cumplieran los criterios de inclusión y exclusión, se realizó una revisión de su evolución clínica oncológica, con el fin de realizar un estudio de tipo retrospectivo observacional analítico.

La escala utilizada para analizar la respuesta patológica fue el sistema de Miller y Payne. La repuesta clínica se basó en los criterios RECIST versión 1.1 y el TNM utilizado fue la séptima edición publicada en el 2010.


Población

La población suma 29 casos de pacientes de enero de 2010 a diciembre de 2014 del Hospital Rafael Ángel Calderón Guardia que cumplieran con los criterios de la tabla 2.

Tabla 02
Criterios de la población candidata al estudio

Fuente: Elaboración propia


Análisis

Se desarrolló un estudio observacional de cohorte retrospectivo en pacientes con cáncer de mama Her-2 positivo tratadas con terapia neoadyuvante en el servicio de Oncología del Hospital Rafael Ángel Calderón Guardia entre enero de 2010 y diciembre de 2014.

Posterior al llenado de los formularios con los datos obtenidos en la revisión de expedientes clínicos, estos se ingresaron en un formulario de Epi Info 7 Versión 7.1.5.0 para sistema operativo Windows XP, Vista 7,8 (CDC-USA, 2007) diseñado específicamente para la investigación.

En la primera etapa del análisis se realizó la descripción de las variables de forma cuantitativa por medio de la determinación de las medias y el rango y para la descripción de las variables de forma cualitativa, la determinación de las frecuencias y porcentajes.

En la segunda etapa del análisis, se realizó la estimación, las curvas de sobrevida de Kaplan- Meier para la SG, la DFS y SLE. Se estimó para cada determinación la media y la mediana de sobrevida con el respectivo intervalo de confianza al 95 % (IC95 %). En la última etapa del análisis, se compararon la SG, DFS y SLE según la RPC por medio de la prueba de Log-Rank para la comparación de curvas de sobrevida. Las estimaciones de sobrevida se efectuaron con el ajuste actuarial para la determinación. Todos los análisis fueron desarrollados por medio de Stata 10,1 y se consideró como estadísticamente significativo un valor de punto crítico de 0,05.


Resultados

Se identificó un total de 145 pacientes con cáncer de mama Her-2 positivo sometidas a cirugía oncológica de mama en el Hospital Rafael Ángel Calderón Guardia de enero de 2010 a diciembre de 2014, de las cuales, 29 (20,1 %) pacientes recibieron terapia neoadyuvante sistémica y en un caso (0,6 %) no fue posible encontrar el expediente clínico.

La media de edad de los 29 casos estudiados fue de 48,6 años (rango: 28,0-68,0) y con una distribución según la presencia de menopausia de 65,6 % (19/29) de las pacientes sin la presencia de menopausia y un 34,5 % (10/29) con la presencia de esta (tabla 3).

Tabla 03
Estado respecto a menopausia

Fuente: Elaboración propia

El 58,6 % (17/29) de los casos se presentó en el lado izquierdo y un 41,4 % (12/29) en el lado derecho, sin observar enfermedad bilateral al diagnóstico (tabla 4).

Tabla 04
Lateralidad

Fuente: Elaboración propia

La expresión de receptores evidenció que la totalidad expresó Her-2, el 48,3 %(14/29) no mostró expresión de estrógenos ni de progesterona y un 44,8 %(13/29) contó con la expresión de ambos receptores (tabla 5).

Tabla 05
Expresión de receptores

Fuente: Elaboración propia

La distribución según el tipo histológico evidenció que el 93,2 % (27/29) fue carcinoma ductal infiltrante y un 3,4 % (1/29) presentó histología mixta (ductal y lobulillar) y de otro tipo histológico (tabla 6).

Tabla 06
Tipo histológico

Fuente: Elaboración propia

Los dos grados de difereciación tumoral más frecuentes fueron el II y III, los cuales se presentaron en 41,4 %(12/29) cada grado y un 17,2 % (5/29) fue clasificado como grado I (tabla 7).

Tabla 07
Grado de diferenciación tumoral

Fuente: Elaboración propia

Con respecto a la expresión del Ki67, se observó que el 44,8 % (13/29) presentó alta expresión y un 48,3 % (14/29) no fue documentado. La invasión linfovascular se presentó en el 39,3 % (11/28) de los 28 casos con este reporte, y la invasión perineural en el 17,9 % (5/28) de los 28 casos a los cuales se les documentó el resultado de esta valoración. Solamente un caso no estaba definido para cada determinación (invasión linfovascular o perineural).

La determinación de HER-2 se realizó por medio inmunohistoquímica en la totalidad de los pacientes con un resultado de 3+ en el 89,7 % (26/29) y de 10,3 % (3/29) con resultado de +2. La determinación por medio de fluorescencia fue realizada en 3 (10,3 %) de la totalidad de pacientes evaluadas.

Al evaluar el estadiaje clínico se evidenció que la clasificación más frecuente fue la de cT3 para la valoración de tamaño tumoral que se presentó en el 51,7 % (15/29), seguida del cT4b en el 31,0 % (9/29). Con respecto a la valoración de los ganglios linfáticos regionales, se observó que la clasificación más frecuente fue el cN1 en el 62,1 % (18/29) y, en menor porcentaje, el cN0 en el 20,7 % (6/29. En relación con la presencia de metástasis, la totalidad fue M0 (tabla 8).

Tabla 08
Clasificación TNM

Fuente: Elaboración propia

En la clasificación según estadiaje clínico (tabla 9), se mostró que el estadio IIIA fue el más frecuente en un 41,4 % (12/29), seguido del estadio IIIB en el 37,9 % (11/29) y, en menor porcentaje, el estadio IIB en el 20,7 % (6-29).

Tabla 09
Estadiaje clínico

Fuente: Elaboración propia

La evaluación del estadiaje posterior a la neoadyuvancia y cirugía (ypTNM) evidenció que para la valoración del tamaño tumoral, la condición más frecuente fue ypT0 que se presentó en el 41,4 % (12/29), seguido del ypT1a en el 10,3 % (3/29) y, en menor porcentaje, el ypT1c e in situ, en el 6,9 % (3/29) cada uno (tabla 10). Con respecto a la evaluación ganglionar, se demostró que el 79,3 % (23/29) fue clasificado como ypN0 y un 17,2 % (5/29) como categoría ypN1. La RPC se presentó en 14/29 de los pacientes estudiados, para un total de 48,3 %. Al analizar la RPC, de acuerdo con la expresión tumoral de receptores hormonales (estrógeno y progesterona), se identificó que las pacientes con tumores positivos para receptores hormonales mostraron una RPC de 42,8 % (6/14) y las pacientes que tuvieron tumores negativos presentaron RPC en un 57,1 % (8/14) para receptores hormonales. Solamente un 3,44 % (1/29) de las pacientes no lograron completar la terapia neoadyuvante sistémica a causa de neutropenia febril que requirió hospitalización y antibiótico terapia parenteral. No se detecta ninguna muerte ni cardiotoxicidad relacionada al tratamiento de terapia neoadyuvante sistémica administrado en la población de estudio.

Tabla 10
Estadiaje ypTN

Fuente: Elaboración propia

La evaluación de los esquemas de terapia neoadyuvante sistémica mostró que al 93,1 % (27/29) se le indicó antraciclinas en combinación con taxanos más trastuzumab. De las pacientes que recibieron quimioterapia con antraciclina, la combinación epirrubicina más ciclofosfamida (EC) representó el 53,7 % (15/28) de los casos. La combinación de 5-fluoracilo, epirrubicina más ciclofosfamida (FEC) alcanzó el 46,3 % (13/28), y un caso trastuzumab con taxano, al igual que un caso de trastuzumab con antraciclinas (tabla 11).

Tabla 11
Tratamiento

Fuente: Elaboración propia

El procedimiento quirúrgico realizado implicó la disección axilar en la totalidad de los casos, la mastectomía radical modificada en el 93,1 % (27/29) y la cuadrantectomía en el 6,9 % (2/29) (tabla 12).

Tabla 12
Procedimiento quirúrgico

Fuente: Elaboración propia

La evaluación de los ganglios resecados evidenció una media de 11,9 ganglios (rango: 1,0- 26,0), de los cuales el promedio de positividad fue de 0,64 ganglios (rango: 0,0-12,0) (figura 13).

Tabla 13
Ganglios

Fuente: Elaboración propia

El tratamiento de radioterapia locorregional adyuvante se realizó de forma completa en el 93,2 % (27/29) de las pacientes, el 3,4 % (1/29) no logró completarla y el 3,4 % (1/29) no la recibió por tiempo transcurrido prolongado desde la cirugía hasta la referencia al servicio de Radioterapia (tabla 14).

Tabla 14
Radioterapia adyuvante

Fuente: Elaboración propia

La evaluación de los eventos según la presencia de progresión o recurrencia demostró que el 3,4 %(1/29) contó con progresión de la enfermedad y un 31,0 % (9/29) con recurrencia del hecho de la que el 88,9 % (8/9) fue a distancia y el 11,1 % (1/9) locorregional. Un 17,2 % (5/29) de los casos falleció durante el periodo de investigación (tabla 15).

Tabla 15
Progresión o recurrencia de la enfermedad

Fuente: Elaboración propia

La evaluación de la SG dentro de las pacientes analizadas evidenció una probabilidad de 69,6 % (IC95 % 34,5-88,4) a los 60 meses de seguimiento, sin alcanzar la mediana de sobrevida y con una media de 64,7 meses (IC95 % 56,1- 73,2) (figura 1).

Figura 01
Curva de Kaplan-Meier de SG

La evaluación de la DFS demostró una probabilidad de sobrevida a los 60 meses de 0 % (IC95 % 23,5-86,0), con una mediana de 54,0 meses (IC95 % 18,3-89,7) y con una media de 40,3 meses (IC95 % 30,0-50,4). Esto debido a que la paciente de seguimiento más prolongado recayó, por lo que la curva cae a 0 (figura 2).

Figura 02
Curva de Kaplan-Meier de SG

Al evaluar la SLE, se evidenció una probabilidad de sobrevida a los 60 meses de 32,6 % (IC95 % 6,0-64,1), con una mediana de sobrevida de 60 meses y una media de sobrevida de 48,4 meses (IC95 % 41,2- 55,8) (figura 3).

Figura 03
Curva de Kaplan-Meier de SG

La evaluación de la SG, según la presencia de RPC, mostró una media de sobrevida de 42,7 meses (IC95 % 32,5-53,1) para el grupo sin RPC y de 53,8 meses (IC95 % 45,8-61,7) para el grupo con la presencia de RPC. La mediana de sobrevida fue de 39 meses para el grupo sin RPC y el grupo con RPC no alcanzó la mediana durante el seguimiento. La probabilidad de SG a 60 meses fue de 9,8 % (IC95 % 0,0-46,3) para el grupo sin RPC y de 85,7 % (IC95 % 53,9- 96,2) para el grupo con RPC. La comparación de ambas distribuciones de sobrevida evidenció diferencias significativas entre los grupos (Log- Rank= 24,59; p<0,01) (figura 4).

Figura 04
Curva de Kaplan-Meier de SG

La evaluación de la SLE, según la presencia de RPC, demostró una media de sobrevida para el grupo sin RPC de 43,3 meses (IC95 % 32,7- 53,9) y de 54,6 meses (IC95 % 46,5-62,8) para el grupo con RPC. La mediana de sobrevida fue de 34 meses para el grupo sin RPC y no pudo ser alcanzada por el grupo con RPC. La probabilidad de sobrevida a 60 meses de seguimiento fue de 9,8 % en grupo sin RPC y de 85,7 % en el grupo con RPC. La comparación entre ambos casos evidenció diferencias significativas en la sobrevida entre los grupos (Log Rank= 3,90; p= 0,04) (figura 5).

Figura 05
Curva de Kaplan-Meier de SG

Con base en la evaluación de la DFS, según la presencia de RPC, se mostró que el grupo con RPC evidenció una media de 39,7 meses (IC95 % 27,6-51,5) y de 35,5 meses (IC95 % 20,1-50,9) para el grupo sin RPC. La mediana fue de 54,0 meses en el grupo sin RPC y no pudo ser alcanzada por el grupo con RPC. La probabilidad de sobrevida a 60 meses de seguimiento fue de 0 en grupo sin RPC y no fue alcanzado el periodo para el grupo con RPC. La comparación de la distribución de sobrevida mostró diferencias significativas entre grupos (Log Rank= 10,61; p< 0,01) (figura 6).

Figura 06
Curva de Kaplan-Meier de SG


Discusión

La terapia neoadyuvante sistémica es el manejo óptimo de las pacientes con cáncer de mama localmente avanzado que, desde el inicio, no son candidatas para someterse a cirugía oncológica de mama, o aquellas pacientes que sí logran respuesta tumoral podrían ser candidatas a cirugía conservadora de mama.

Las mujeres con diagnóstico de cáncer de mama Her-2 positivo tienen altas tasas de RPC con terapia neoadyuvante sistémica, lo cual refleja la quimiosensibilidad y la biología tumoral de este subtipo en particular. De forma adicional, el alcanzar una RPC después de la combinación de quimioterapia con terapia blanco anti-Her 2 se relaciona con el aumento en la sobrevida a largo plazo.

En el presente estudio, se observa que, a pesar del beneficio demostrado de la terapia neoadyuvante sistémica en las pacientes con cáncer de mama Her-2 positivo, solo el 20,1 % de las pacientes con este diagnóstico, a quienes se les realizó cirugía oncológica de mama de enero de 2010 a diciembre de 2014 fueron expuestas al beneficio de la terapia neoadyuvante sistémica. En un 93,1 % de las pacientes evaluadas, se utilizó para la terapia neoadyuvante sistémica la combinación de quimioterapia a base de antraciclinas más taxanos con el trastuzumab concomitante, el cual es un esquema de tratamiento estándar en el servicio de Oncología del Hospital Rafael Ángel Calderón Guardia. Solo el 3,44 % de las pacientes no pudo completar el esquema terapia neoadyuvante brindado por toxicidad sin detectar ninguna muerte relacionada a la terapia neoadyuvante sistémica. Lo anterior indica que el tratamiento brindado es seguro.

Al evaluar la efectividad del tratamiento neoadyuvante sistémico brindado a las pacientes en estudio, en términos de RPC, se demostró que se logra alcanzar una tasa del 48,3 % (ypT0 ypN0 o ypTis ypN0), e incluso al excluir las pacientes con enfermedad in situ residual, se logra alcanzar ausencia total de tumor solo en la mama en un 41,4 % (ypT0) y en nódulos linfáticos de axila de un 79,3 % (ypN0).

Luego de valorar la literatura internacional, como el estudio TECHNO en fase II realizado para evaluar la eficacia del esquema de terapia neoadyuvante sistémica a base de antraciclinas (epirrubicina más ciclofosfamida) más taxano (paclitaxel) en combinación con el trastuzumab, se evidenció que las tasas de RPC definida con ausencia de tumor invasor residual en mama y en nódulos linfáticos de axila (ypT0 ypN0 o yp- Tis ypN0) fueron de 38,7 % y solo en nódulos linfáticos axilares fue de un 70 % (Untch et al., 2011).

Asimismo, en el estudio NOAH en fase III, el cual demostró que el esquema de quimioterapia a base de antraciclinas más taxano en combinación con trastuzumab logró RPC en mama y en nódulos linfáticos de axila en un 38 % (ypT0 ypN0 o ypTis ypN0) y la ausencia total del tumor solo en mama en un 43 % (ypT0) (Gianni et al., 2010).

El estudio NeoSphere en fase II, el cual evalúa el uso del doble bloque anti-Her 2 con pertuzumab más trastuzumab en combinación con quimioterapia tipo taxano logró tasas de RPC definida como ausencia de tumor invasor solo en la mama, tomando en cuenta la enfermedad in situ (ypT0/is) de un 45,8 %. Esta no muestra gran diferencia a la alcanzada por la población en estudio, cuya ausencia total de tumor invasor en mama es de un 48,3 % (ypT0/is) (Gianni et al., 2012).

El estudio NeoALTTO en fase III también valora el uso de doble bloque anti-Her 2, pero esta vez lo realiza con la combinación de lapatinib más trastuzumab, comparándola con lapatinib solo o trastuzumab solo. Todos los brazos se combinaron con paclitaxel durante las semanas de la etapa de tratamiento neoadyuvante. El objetivo principal del estudio fue determinar la tasa de RPC definida de dos maneras: como ausencia de tumor residual invasor en la mama (ypT0), o RPC locorregional como ausencia de tumor residual invasor en la mama y en los nódulos linfáticos regionales (ypT0 ypN0). La RPC fue mayor de forma significativa en el tratamiento combinado con lapatinib más trastuzumab, con lo cual se obtuvo un ypT0 en 51 %; además de un 3% y un ypT0 ypN0 de 46,8 % (Baselga et al., 201.

La información anterior es semejante con los resultados obtenidos en la población donde se alcanzó ausencia total de tumor invasor en mama (ypT0) en un 41,4 %, excluyendo la enfermedad in situ, y con la ausencia de tumor residual invasor en mama y en nódulos linfáticos de axila (ypT0/is ypN0) en un 48 %, tomando en cuenta la enfermedad in situ.

Con base en la información anterior, se demuestra que la terapia neoadyuvante sistémica brindada a las pacientes con diagnóstico de cáncer de mama Her-2 positivo, en el Hospital Rafael Ángel Calderón Guardia en el periodo estudiado, logra tasas similares de RPC a las que muestran los estudios internacionales, con la limitación de que la evidencia es retrospectiva y que, además, el número de pacientes en la muestra es reducido. La adecuada tasa de RPC alcanzada con la terapia neoadyuvante sistémica demostrada en estos resultados no se vio reflejada con el aumento de cirugías conservadoras de mama.

Al analizar los hallazgos, se obtiene que solo al 6,9 % de las pacientes se les logró realizar una cirugía conservadora de mama (cuadrantectomía). Por el contrario, al 93,1 % de las pacientes se les realizó mastectomía radical modificada y el 100 % fue sometido a disección axilar, puesto que en el periodo estudiado el Hospital Rafael Ángel Calderón Guardia no se contaba con la aprobación de la técnica de biopsia de ganglio centinela. Dicha técnica se incluyó en el manejo rutinario del cáncer de mama en este centro hasta el año 2015, y cuya presencia evitaría disecciones axilares innecesarias.

En contraste con estos hallazgos, el estudio TECHNO mostró tasas de cirugías conservadoras del 65 %. Sin embargo, al revisar las características de los pacientes en estudio fue evidente que utilizaron, en su mayoría, tumores de menor tamaño como cT2 en un 66,2 % y solo enfermedad cT4 en un 16 %. Esto difiere en gran medida con los pacientes seleccionados para terapia neoadyuvante sistémica en este estudio, en los cuales, de manera general, fueron tumores de mayor tamaño como cT3 en un 51,7 % y enfermedad cT4 en un 41,3 %, por lo que al utilizar enfermedad de mayor carga tumoral podría repercutir en menores tasas de cirugías conservadoras que las alcanzadas a nivel internacional (Untch et al., 2011).

Las pacientes en estudio tuvieron progresión de la enfermedad solo en un 3,4 %. Esto demuestra que el riesgo a este evento es bajo y que no debe ser justificación para no utilizar la terapia neoadyuvante sistémica en el cáncer de mama Her-2 positivo. No obstante, el evento de recurrencia de la enfermedad se observó en un 31,0 % de las pacientes y en un 88,9 % de estas recurrencias se dio a distancia, lo cual demuestra el alto riesgo de metástasis hematógenas y la agresividad que se caracteriza en la enfermedad Her-2 positiva.

La probabilidad de SG a 60 meses obtenida en nuestra población fue del 69.6%, con una media de SG de 64.7 meses mostrando que nuestra población en su mayoría logra sobre vida prolongada con la terapia neoadyuvante sistémica.

Al comparar con la evidencia internacional como el estudio NOAH en su seguimiento a cinco años, en donde se logra SG a tres años en un 86 % y a cinco años en un 73,5 % en las paciente con cáncer de mama Her-2 positivo con terapia neoadyuvante sistémica, con la combinación de quimioterapia a base de antraciclinas y taxanos más trastuzumab, se determina que la población estudiada presenta similar sobrevida a largo tiempo (Gianni et al., 2013).

La SLE como progresión de la enfermedad, recurrencia de la enfermedad o muerte por cualquier causa en la población en estudio a 60 meses resultó en un 32,6 %, con una media de tiempo de 48,4 meses libre de eventos. Esto difiere de los reportes del estudio NOAH, en donde se logra SLE a tres años de 71 % y a cinco años de un 51,3 %. Lo anterior, probablemente es dado por la alta tasa de recurrencia de la enfermedad observada en la población muestra que alcanzó el 31,0 %, esto provoca que se acorte la probabilidad de SLE.

Al analizar la SG, se observan diferencias entre los grupos con RPC y sin RPC con una media de tiempo de 53,8 meses contra 42,7 meses, respectivamente, y una probabilidad de SG a 60 meses de un 84,6 % versus un 43,4 %; esto resulta en una diferencia estadísticamente significativa (p<0,01). A partir de los datos anteriores, impresiona que existe un beneficio en SG al alcanzar la RPC en cáncer de mama Her-2 positivo en la población muestra.

Hallazgos similares se obtienen al analizar la comparación de estos grupos en término de SLE, donde el obtener RPC demostró una media de tiempo libre de eventos de progresión de enfermedad, recurrencia de enfermedad o muerte de 54,6 meses y una probabilidad a 60 meses de 85,7 % de estar libre de estos eventos. Si se comparan estos datos con las pacientes sin RPC, se evidenció una media de tiempo de SLE de 43,3 meses con una probabilidad de SLE a 60 meses del 9,8 %, y esto con diferencia estadísticamente significativa (p= 0,04). Lo anterior demuestra que al alcanzar una RPC, se puede disminuir la posibilidad de que sucedan eventos que impacten de forma negativa en la salud de las pacientes.

El estudio TECHNO, específico en pacientes con cáncer de mama Her-2 positivo, demostró beneficio estadísticamente significativo en SG al alcanzar la RPC, donde la SG a tres años con ella fue de 93,3 % versus 85,0 % (p= 0,007) sin RPC (Untch et al., 2011).

En el metaanálisis CTNeoBc, el cual valoró 12 estudios de tratamiento neoadyuvante sistémico, que al menos contaran con 200 pacientes participantes para que en total se evaluaran 11 955 pacientes, dentro de este análisis incluidos los pacientes del estudio TECHNO, demostró que el subtipo de cáncer de mama Her-2 positivo tiene beneficio en SG. Lo anterior cuando se alcanza RPC (HR 0,34; 95 % CI 0,24-0,47) y, en términos de SLE (HR 0,39; 95 % CI 0,31-0,50), independientemente si de forma adicional el tumor expresara o no receptores de estrógeno y progesterona, incluso uno de los subtipos de tumor que más se beneficiaron al alcanzar RPC fue el subtipo Her-2 positivo sin expresión de receptores de estrógeno y progesterona tanto en SLE (HR 0,15; 95 % CI 0,09-0,27) como en SG (HR 0,08;95 % CI 0,03-0,22) (Cortazar et al., 2014).

En la evolución de la DFS, se observa que la media de sobrevida es menor para el grupo sin RPC de 43,3 meses (IC95 % 32,7-53,9) en comparación con 54,6 meses (IC95 % 46,5-62,8) para el grupo con RPC. La comparación de la distribución de sobrevida evidenció diferencias significativas entre grupos (Log Rank= 10,61; p<0,01). A pesar de lo anterior, estos datos deben analizarse de forma cuidadosa debido a la poca cantidad de muestra de pacientes y su corto seguimiento. No se logra determinar mediana DFS para el grupo de RPC y la probabilidad de DFS a 60 meses en el grupo sin RPC fue de 0 %, porque la única paciente que logró el seguimiento a 60 meses presentó recurrencia tumoral y, por lo tanto, no se encontraba libre de enfermedad.


Conclusión

Con los resultados obtenidos en el presente estudio, se demuestra que la enfermedad Her-2 positiva se relaciona mayormente con pacientes jóvenes en premenopausia. Además, es agresiva con alta tasa de recurrencia a distancia y, por eso, se debe realizar cada vez más un adecuado manejo multidisciplinario.

Se logra demostrar que en términos de SG, SLE y DFS hay un beneficio a largo plazo en las pacientes con cáncer de mama Her-2 positivo que recibieron terapia neoadyuvante sistémica y lograron alcanzar RPC en el Hospital Rafael Ángel Calderón Guardia de enero de 2010 a diciembre de 2014.

Es necesario revalorar los procedimientos quirúrgicos en futuras pacientes que serán tratadas mediante terapia neoadyuvante sistémica en el subtipo de enfermedad Her-2 positiva. Se requiere una mayor muestra de pacientes y un seguimiento a largo plazo para corroborar los resultados del presente estudio.


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