Edición VII Setiembre-Diciembre 2017


Revisión bibliográfica

Hemofilia, una revisión de la literatura
Hemophilia, a literature review


Hemofilia


Dra. Sofía Gallo Durán
Médico general
Licenciatura en Medicina y Cirugía, Universidad de Ciencias Médicas (UCIMED)
Médico trabajador independiente, San José, Costa Rica
Miembro del Colegio de Médicos y Cirujanos de Costa Rica
Costa Rica
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Dra. Alina Castillo Jiménez
Médico general
Licenciatura en Medicina y Cirugía, Universidad de Ciencias Médicas (UCIMED)
Médico trabajador independiente, San José, Costa Rica
Trabajadora independiente, Universidad de Ciencias Médicas
Miembro del Colegio de Médicos y Cirujanos de Costa Rica
Costa Rica
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Dra. Gloriana Villalobos Alvarado
Médico general
Licenciatura en Medicina y Cirugía, Universidad de Ciencias Médicas (UCIMED)
Médica de empresa para Soluciones Efectivas, San José, Costa Rica.
Universidad de Ciencias Médicas.
Miembro del Colegio de Médicos y Cirujanos de Costa Rica
Costa Rica
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Dra. Valeria Caro Pizarro
Médico general
Licenciatura en Medicina y Cirugía, Universidad de Ciencias Médicas (UCIMED)
Blue Medical Center, San José, Costa Rica. Blue Medical Clinical. Universidad de Ciencias Médicas.
Miembro del Colegio de Médicos y Cirujanos de Costa Rica
Costa Rica
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Dra. Alejandra Arroyo Quirós
Médica general. Residente Medicina Interna. Hospital Rafael Ángel Calderón Guardia.
Caja Costarricense de Seguro Social. Universidad de Costa Rica.
Miembro del Colegio de Médicos y Cirujanos de Costa Rica
Costa Rica
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Fecha de recepción: 06-11-2019
Fecha de aceptación: 02-12-2019


Resumen

En la presente revisión bibliográfica se aborda de manera simplificada la patología de la hemofilia, con el fin de que se sospeche, diagnostique y maneje adecuadamente en el campo de la medicina general y del personal de salud. La hemofilia es una enfermedad hereditaria, con una incidencia baja en la población, su clínica es compleja y su diagnóstico requiere un alto grado de sospecha. Las complicaciones de esta enfermedad pueden ser fatales, por esta razón es importante actualizar a la población médica y entregarle herramientas que ayuden a prevenirlas. El tratamiento tiene altos costos para los servicios de salud, por lo que debe abordarse de forma interdisciplinaria para lograr un accionar terapéutico adecuado. Por consiguiente, en este artículo se aportan recomendaciones clínicas basadas en la evidencia, haciendo énfasis en los apartados de manifestaciones clínicas, diagnóstico, complicaciones y manejo.


Palabras claves

Hemofilia A, hemofilia B, coagulación sanguínea, genética, pediatría.

Abstract

Hemophilia is a hereditary disease with a low incidence in the general population. Its clinical features are complex and its diagnosis requires a high degree of suspicion, due to the fact that its symptoms may not always be obvious. In certain cases, complications of the disease can be fatal, and it is precisely for this reason that it is important to keep the health industry updated with recent literature and tools useful in treatment. The following article is an academic research summary whose intention is to tackle hemophilia in a simplified manner so that health professionals and anyone in the field of general medicine can identify, diagnose and treat it. Treatment is usually high cost which is why it should be addressed in an interdisciplinary fashion to capitalize on synergies between clinical functions. Therefore this article contains evidence-based clinical recommendations, with an emphasis on: clinical manifestations, diagnosis, complications, and treatment.


Keywords

Hemophilia A, Hemophilia B, Blood Coagulation, Genetics, Pediatrics.


Introducción

La hemofilia congénita es una enfermedad hereditaria recesiva ligada al cromosoma X, relacionada con el déficit de factores de coagulación (VIII y IX), que se clasifica en tipo A y B, respectivamente; la tipo A, con predominio en el género masculino, es la mayoritaria (Zimmerman y Valentino, 2013; Martínez-Sánchez, Cardona- Vélez, Ramírez-Pulgarín y Rodríguez-Gázquez, 2017). Además, existe una forma de presentación autoinmune de la hemofilia, llamada hemofilia adquirida, causada por la formación de autoanticuerpos contra los factores de coagulación endógenos en pacientes previamente sanos (Kessler y Knöbl, 2015).

Su clínica es variable, desde cuadros leves hasta potencialmente mortales. Dentro de sus principales manifestaciones se incluyen equimosis, sangrado y hemartrosis; todos estos datos generan sospecha para el diagnóstico (Fuenmayor- Castaño, Jaramillo-Restrepo y Salinas-Durán, 2017; Hoots y Saphiro, 2019a; Morosini et al., 2019).

La evolución y el pronóstico de la enfermedad dependen de su genética y del desarrollo de inhibidores, por lo que idealmente deberían realizarse estudios genéticos en la madre previo al embarazo (Hoots, Saphiro y Heiman, 2019; Hoots y Saphiro, 2019a, 2019b).

El objetivo de este artículo es presentar una revisión bibliográfica, desde el abordaje hasta la presentación clínica, fisiopatología, diagnóstico y manejo terapéutico de dicha patología para actualizar y educar al personal de salud.


Métodos y metodología

Se realizó una revisión bibliográfica mediante la búsqueda avanzada en PUBMED, UptoDate, Google Scholar, Cochrane Library, Scielo, Jaypee Digital, MEDLINE, Clinical Key, Scopus, EBSCO, Ovid como bases de datos para la información electrónica. Durante la investigación, se indagó en publicaciones sobre diagnóstico y manejo de la hemofilia a partir de las palabras clave hemofilia A, hemofilia B, pediatría, coagulación sanguínea, genética, entre otras. Al realizar la búsqueda, se utilizaron los siguientes criterios de inclusión: publicaciones entre el 2014-2019, en idioma inglés y español, documentación en humanos, relacionados con ciencias de la salud, departamentos de pediatría, hematología, reumatología, salud pública, medicina general. Posteriormente, se excluyeron aquellos artículos no relacionados con pacientes con hemofilia. Al finalizar el proceso, se seleccionaron un total de veinte artículos y se procedió a una recopilación, revisión y organización bibliográfica para la escritura de este artículo.


Desarrollo

La hemofilia A y B son los trastornos congénitos de la coagulación más comunes y que mayor morbilidad generan, provocados por deficiencia de factores de la coagulación (Fuenmayor- Castaño et al., 2017; Valderrama-Vargas y Linares-Ballesteros, 2018). Clínicamente, son indistinguibles entre sí, sin embargo, su factor causal es diferente; la hemofilia A es producto de una deficiencia de factor VIII y es la más prevalente; la etiología de la hemofilia B se debe a una deficiencia de factor IX. Ambos factores son necesarios para que se lleve a cabo correctamente la cascada de la coagulación y se pueda producir hemostasia (Kliegman, Stanton, St. Geme, Schor, 2016; Mendoza-Ordoñez et al., 2018; Sankar, Weyand y Pipe, 2019). Por otro lado, la hemofilia adquirida es definida como un trastorno autoinmune, ya que el cuerpo genera anticuerpos contra los factores de coagulación, siendo el más afectado el factor VIII; la hemofilia A adquirida es la más frecuente de estas (Kessler y Knöbl, 2015).

La enfermedad congénita se adquiere de forma autosómica recesiva ligada al cromosoma X, por lo que suele observarse en hombres, cuya herencia es a través de una madre portadora del gen. Los factores VIII y IX de la madre portadora durante el embarazo no cruzan la placenta, por lo que el niño puede presentar síntomas intraútero o al nacimiento (Kliegman et al., 2016).

Su principal sintomatología consiste en sangrado anormal, sea en forma de epistaxis, sangrados musculares, hematomas de fácil aparición, hemartrosis, entre otros. Esta enfermedad se divide en leve, moderada o severa, dependiendo del porcentaje de actividad del factor deficiente en la sangre. Su diagnóstico suele ser complicado, ya que la mayoría de deficiencias de factores de la coagulación presentan un cuadro clínico similar, por lo que se necesita de un alto grado de sospecha médica. La confirmación diagnóstica es por medio de pruebas serológicas, donde se evidencia la deficiencia del factor respectivo y un aumento del tiempo de tromboplastina parcial activado (TTPa) (Kliegman et al., 2016). El manejo consiste en la administración del factor de coagulación deficiente, ya sea profilácticamente o en eventos agudos (Kliegman et al., 2016).


Epidemiología

La hemofilia A es la más frecuente y de mayor severidad. Tiene una incidencia de, aproximadamente, 1 por cada 5000 hombres recién nacidos vivos, y dos tercios de ellos presentan enfermedad severa. La hemofilia B se presenta en 1 de cada 30 000 hombres recién nacidos vivos, y la mitad de ellos pueden presentar severidad en el transcurso de la patología (Fuenmayor-Castaño et al., 2017; Valderrama-Vargas y Linares-Ballesteros, 2018; Hoots y Saphiro, 2019a).

La hemofilia adquirida secundaria a un proceso autoinmunitario posterior al nacimiento tiene lugar cuando se producen anticuerpos contra el factor VIII de la coagulación (Hoots y Saphiro, 2019b). Su frecuencia es baja, aproximadamente de 1-1,5 casos por millón de personas cada año. Su incidencia aumenta conforme incrementa la edad del paciente y la edad de diagnóstico usual es entre los 20- 40 años, principalmente en mujeres posparto o pacientes con enfermedades autoinmunes (Casas-Patarroyo et al., 2019).

Esta enfermedad no tiene distinción entre grupos etarios, estatus socioeconómicos y profesiones (Martínez-Sánchez, Cardona-Vélez, Ramírez-Pulgarín y Rodríguez-Gázquez, 2017).

Estos pacientes tienen mayor incidencia de padecer trastornos depresivos, debido a los cambios en la dinámica de la vida cotidiana y familiar, ya que dependen de tratamientos crónicos desde su edad pediátrica, que tiene como consecuencia dificultad en la adaptación social e incluso niñez comprometida debido a impedimentos físicos (Fuenmayor-Castaño et al., 2017).


Genética

La hemofilia es la única enfermedad recesiva que afecta la coagulación de forma hereditaria ligada al cromosoma X (Zimmerman y Valentino, 2013; Fuenmayor-Castaño et al., 2017), sin embargo, existen casos esporádicos donde no influye la genética (Hoots et al., 2019).

El cromosoma X es determinante en esta enfermedad, debido a que en su brazo largo se localiza el gen que codifica los factores VIII y IX (Zimmerman y Valentino, 2013; Hoots et al., 2019; Bachelet et al., 2019); para este mismo gen ha sido posible reconocer alrededor de mil mutaciones que producen un déficit tanto funcional como cuantitativo de estos factores (Zimmerman y Valentino, 2013; Martínez-Sánchez et al., 2018). El gen F8 es específico para la hemofilia A, sus mutaciones se pueden desarrollar en distintas regiones del gen, las cuales comprenden pequeñas y grandes deleciones, inserciones, inversiones y mutaciones puntuales (Hoots et al., 2019). La mutación en el gen LMAN1 tiene como consecuencia una deficiencia en el F8, no obstante, es una causa poco frecuente (Hoots et al., 2019).

Por otro lado, se encuentra la hemofilia B correspondiente al gen F9; en este caso sus variantes incluyen duplicaciones, deleciones, inserciones, entre otros (Hoots et al., 2019). Cuando se habla de una enfermedad hereditaria ligada al cromosoma X de forma recesiva, es el sexo masculino quien será afectado en mayor proporción y el sexo femenino será principalmente portador, aunque no está exento de presentar cierta sintomatología (Zimmerman y Valentino, 2013; Hoots et al., 2019). Las hijas de los hombres enfermos siempre serán portadoras (Hoots y Saphiro, 2019a). El mosaicismo somático en alguna línea parental explica los casos de hemofilia esporádicos (Hoots et al., 2019).

El genotipado permite determinar las mutaciones específicas, con pruebas como reacción de cadena de polimerasa (PCR), secuenciación de próxima generación, método de Sanger y la amplificación de sondas dependiente de ligandos múltiples (Hoots et al., 2019); utilizadas para correlacionar severidad, aclarar diagnóstico, predecir el riesgo de formación de inhibidores, reconocimiento de familiares de sexo femenino portadoras y empleo en consejería prenatal (Hoots et al., 2019; Valderrama-Vargas y Linares-Ballesteros, 2018; Hoots y Saphiro, 2019c).


Fisiopatología

Parte del entendimiento de la hemofilia es el conocimiento de la base de la hemostasia, proceso definido como la necesidad de mantener la integridad de los vasos sanguíneos posterior a una noxa (Zimmerman y Valentino, 2013; Kliegman et al., 2016). En consecuencia de dicha meta, existen una serie de reacciones en cadena denominada cascada de la coagulación, compuesta por distintos factores que autolimitan su funcionamiento asociado a un estado no trombogénico del endotelio (Zimmerman y Valentino, 2013; Kliegman et al., 2016). Cualquier daño causado en el endotelio activa el proceso hemostático por medio del factor tisular (FT), plaquetas y trombina (Zimmerman y Valentino, 2013). El complejo activador de factor X o “tenasa” está compuesto esencialmente por calcio, fosfolípido, factor VIII y factor IX (Kliegman et al., 2016). En la hemofilia, al existir un defecto de los factores VIII y IX, no existe formación de trombina y el coágulo se forma de manera inadecuada y tardía, por lo que esto predispone el sangrado (Kliegman et al., 2016).


Manifestaciones clínicas y clasificación

Las manifestaciones clínicas de la hemofilia están vinculadas a una alteración de la hemostasia, lo que conlleva sangrados de diferente gravedad (Hoots y Saphiro, 2019d; Porras-Moreno y Ugalde-Solera, 2019; Yee, 2019). La severidad del sangrado es dependiente de la cantidad de factor residual correspondiente y se clasifica de la siguiente manera:

  1. Leve: actividad del factor de 5 % a 40 % de lo normal (≥0,05 y <0,40 IU/mL). Para que ocurra el sangrado se requiere un trauma grande o una cirugía.
  2. Moderado: actividad del factor de 1 % a 5 % de lo normal (≥0,01 y ≤0,05 IU/mL). El sangrado se da con traumas moderados o una cirugía.
  3. Severo: actividad del factor de menos de 1 % de lo normal (<0,01 IU/mL). El sangrado se da de manera espontánea (Zimmerman y Valentino, 2013; Fuenmayor-Castaño et al., 2017; Morosini et al., 2019; Sankar, Weyand y Pipe, 2019).

En cuanto a las mujeres portadoras del gen, la presencia de sangrado también es dependiente del porcentaje de actividad del factor, las mujeres con actividad del factor mayor a 50 % no presentan síntomas, sin embargo, son transmisoras del gen. Por el contrario, las mujeres portadoras con actividad del factor menor a 50 % pueden sufrir de sangrados más severos que las pacientes sanas (Hoots y Saphiro, 2019a).

La edad de inicio puede variar según la clasificación, en la hemofilia leve y moderada puede no presentarse sangrado por un tiempo prolongado si no hay factores predisponentes a este (trauma o cirugía). A diferencia de esta, en la hemofilia severa, el sangrado puede presentarse en el periodo neonatal o en el primer año de vida, en forma de hemorragias intracraneales o en lugares de procedimientos invasivos (al cortar el cordón umbilical, circuncisión, venopunción…) (Hoots y Saphiro, 2019a).

Dentro de las consultas de atención en el servicio de urgencias de pacientes hemofílicos, se menciona sangrados hasta de un 35 %, traumatismos y diversas afecciones sea piel, respiratoria, digestivas, que llegan a alcanzar un 45 % (Morosini et al., 2019). Por lo tanto, en el primer año de vida, los pacientes con hemofilia de alto grado se presentarán a un servicio de emergencias (Hoots y Saphiro, 2019a). Aquí es donde radica la importancia de la pericia clínica, ya que neonatos con importante sangrado a la hora de procedimientos mínimamente invasivos debe despertar una sospecha clínica (Yee, 2019). De la misma manera, existen sangrados de alta mortalidad como hemorragias intracraneales en pacientes infantes, cuya presencia justifica el inicio de la sospecha diagnóstica de enfermedad hemofílica (Zimmerman y Valentino, 2013).

La formación de equimosis, hematomas intramusculares, sangrado de mucosa usualmente oral, epistaxis, hematuria, sangrado a nivel digestivo son las principales manifestaciones clínicas (Hoots y Saphiro, 2019d), con el inconveniente de que diversas patologías que afecten la cascada de las coagulaciones, tales como la enfermedad de von Willebrand, fibrinógeno u otros factores de coagulación, tendrán semejanzas en sus manifestaciones. El sangrado intraarticular o hemartrosis es, por ende, uno de los síntomas más característicos de la hemofilia; el lugar más frecuente de presentación suele ser en articulaciones grandes como rodilla, hombro, codo o cadera, y cuando están presentes es necesario descartar esta patología en primer lugar (Martínez-Sánchez et al., 2017; Valderrama-Vargas y Linares-Ballesteros, 2018; Yee, 2019).

La historia clínica debe contener antecedentes de hemorragia, epistaxis sin causa conocida o equimosis inusuales. Se debe también examinar articulaciones en busca de edema, dolor o sensación de opresión. Al tener historia de caída se debe indagar por síntomas de hemorragia intracraneal, tales como cefalea intensa, vómitos, somnolencia, letargo o convulsiones (Hoots y Saphiro, 2019d).


Diagnóstico

La sospecha diagnóstica debe establecerse en todo paciente hombre con historia de sangrados y antecedentes familiares de hemofilia (Mendoza-Ordoñez et al., 2018), con excepción de la hemofilia adquirida, donde no se presentará este hallazgo (tabla 3). Forma parte de las preguntas obligatorias del historial clínico la historia del parto, presencia de cesárea, uso de fórceps, instrumentación, presencia de sangrado al corte del cordón umbilical, así como sangrado posterior a la vacunación o traumas leves, y es necesario indagar en mujeres la presencia de periodo menstrual y sus características (Yee, 2019; Hoots y Saphiro, 2019a).

Asociado a la sospecha diagnóstica, se deben adjuntar laboratorios para guía de este, tales como conteo de plaquetas, tiempo de protrombina (TP) y tiempo parcial de tromboplastina activada (TTPa) (Hoots y Saphiro, 2019a). En la enfermedad leve, los laboratorios pueden estar normales, inclusive en enfermedad moderada y severa, el conteo plaquetario y el TP pueden estar normales, pero el TTPa está prolongado (Hoots y Saphiro, 2019a). Si el TTPa se encuentra prolongado, se deben realizar exámenes en vista de determinar deficiencia de factores de coagulación o presencia de inhibidores.

Los niveles de estos factores deben medirse en los siguientes casos:

  • Pacientes masculinos con antecedentes heredofamiliares positivos: si tienen el TTPa prolongado, estos factores predicen riesgo de sangrado y el desarrollo de inhibidores.
  • Mujeres portadoras confirmadas por exámenes genéticos o mujeres que probablemente son portadoras, pero no se ha logrado confirmar por genética.
  • Pacientes sin historia familiar y que se sospecha hemofilia, y además que tengan prolongación del TTPa (4) .

Un 90 % de los pacientes con hemofilia A familiar, clínica leve a moderada, presentan mutación en el gen del factor VIII. En aquellos con enfermedad severa, existe hasta un 40 %-50 % de inversión en el intrón del cromosoma 22 y un 2 %-5 % en el intrón del cromosoma 1 (Hoots y Saphiro, 2019a). La hemofilia B familiar con variedad de mutaciones requiere la realización de una secuencia genética (Hoots y Saphiro, 2019a).

La hemofilia A adquirida (HAA) debe sospecharse en pacientes con historia reciente de sangrados anormales, presencia de prolongación del tiempo de tromboplastina parcial activada o TTPa y tiempo de protrombina normal (tabla 2) (Casas-Patarroyo et al., 2019). Es de importancia sospecharlo en pacientes adultos mayores y mujeres en periparto y posparto. De la misma manera, debe descartarse uso de anticoagulantes u otros medicamentos que interfieran con esta, e iniciar estudios por enfermedades inmunitarias (Casas-Patarroyo et al., 2019). 

Tabla 1. Características de los laboratorios que se presentan en la HAA


  • Autoancuerpos contra el factor VIII
  • Tiempo parcial de tromblopastina activada prolongado
  • Tiempo de protrombina y trombina normales
  • Niveles del factor VIII disminuidos

Fuente: Casas-Patarroyo et al. (20199).

Tabla 2. Criterios diagnósticos para cada uno de los tipos de hemofilia


Hemofilia A

  • Actividad del factor menor al 40 % del valor normal (menor 0,40 UI/mL)
  • Actividad mayor al 40 %, con documentacion de una mutación en el gen del factor VIII

Hemofilia B

  • Valor menor al 40 % de la actividad del factor IX
  • Actuvidad mayor al 40 % del factor, con documentción de una mutación

Fuente: Hoots y Saphiro (2019a).

Tabla 4. Dosis de sangrado severo para mantener la actividad del factor por arriba del 50%


Hemofilia A

  • Dosis inicial de factor VIII de 50 U/kg para elevar la actividad del factor a un 100 %.
  • Segunda dosis y las siguientes se da la mitad de la dosis inicial. Vigilancia continua con laboratorios.
  • Opcional: infusión continua a una dosis de 4 U/kg/hora.

Hemofilia B

  • Dosis inicial de factor IX de 100-120 U/kg, para elevar la actividad del factor a un 100 %.
  • Segunda dosis y las siguientes se dan la mitad de la dosis de inicio. Vigilancia continua con laboratorios.
  • Opcional: infusión continua a una dosis de 6 U/kg/hora de factor IX concentrado.

Diagnóstico diferencial

El diagnóstico diferencial de la hemofilia abarca todas las patologías que cursan con sangrado inexplicable, dentro de las cuales están la deficiencia de diferentes factores de la coagulación, desórdenes de plaquetas, enfermedad de von Willebrand y deficiencia de fibrinógeno (Zimmerman y Valentino, 2013; Martínez-Sánchez et al., 2018; Hoots y Saphiro, 2019d). La deficiencia de factor XI o hemofilia C presenta sangrados provocados y no espontáneos en diferenciación respecto de las anteriores; otro ejemplo es la deficiencia de factor XIII, donde la hemostasia se encuentra presente de forma ineficaz. Otras deficiencias como factor V, factor VII y factor X tienen un cuadro clínico cuya característica principal son las hemorragias y forman parte del diagnóstico diferencial (Zimmerman y Valentino, 2013; Martínez-Sánchez et al., 2018; Hoots y Saphiro, 2019d).

La enfermedad de von Willebrand es una enfermedad hereditaria autosómica dominante, en la cual ocurre disfunción de dicha proteína. Se presenta con TTPa prolongado y patrón de sangrado similar a la hemofilia (Zimmerman y Valentino, 2013; Hoots y Saphiro, 2019d).


Manejo

El objetivo del tratamiento es permitir una disminución de riesgos y complicaciones; una vez hecho el diagnóstico, el manejo integral es esencial, desde la decisión de dar profilaxis, educación a la familia, seguimiento psicosocial a los pacientes (Porras-Moreno y Ugalde-Solera, 2019). El conocimiento de una madre embarazada portadora de hemofilia o sospecha diagnóstica en un niño es un punto de partida para anticiparse a la toma de decisiones, tales como disminución del instrumental en el parto, utilización de agujas de menor calibre y la aplicación de vitamina K debe ser realizada por personal capacitado. Procedimientos más invasivos como la circuncisión deben prolongarse para otra edad, cuando el niño esté estable o se haya estudiado el riesgo de sangrado. Las muestras de sangre para confirmar los niveles de los factores de coagulación, incluido el factor von Willebrand, deben tomarse de la sangre del cordón umbilical (Hoots y Saphiro, 2019c).

La higiene y control dental deben iniciarse a temprana edad, ya que estos pacientes tienen mayor riesgo de sangrado gingival cuando no hay higiene adecuada de los dientes y la cavidad oral. Los pacientes pueden realizar ejercicios físicos más adelante en su vida, sin problema alguno, mientras no estén en riesgo alto de sangrado o de complicaciones, estos deben ser supervisados por un profesional. Los beneficios del ejercicio físico son el aumento de la flexibilidad, mantenimiento de un peso adecuado, disminución del riesgo cardiovascular y mejoría en relaciones interpersonales (Hoots y Saphiro, 2019c).

El análogo de hormona antidiurética, desmopresina, promueve la liberación de factor VI en los gránulos de plaquetas y células endoteliales, siendo útil en la hemofilia A para sangrados leves o como medida preventiva en sangrados mayores durante procedimientos invasivos (Hoots y Saphiro, 2019c).

La profilaxis es la administración del factor en ausencia de sangrado, su objetivo es disminuir complicaciones a largo plazo (riesgo de hemorragia intracraneal, artropatía crónica, hospitalizaciones prolongadas) (Hoots y Saphiro, 2019c). La profilaxis primaria es previa al episodio de sangrado. Los pacientes con deficiencia severa del factor correspondiente (menos del 1 % de la actividad) se ven beneficiados de este manejo (Bachelet et al., 2019; Hoots y Saphiro, 2019c; Porras-Moreno y Ugalde-Solera, 2019).

La profilaxis secundaria es cuando existe uno o más episodios de sangrado y su objetivo es disminuir la morbilidad de la persona. La profilaxis intermitente se administra en pacientes con deficiencia leve o moderada del factor y sin antecedentes de sangrado. Esta depende de los niveles del factor en la persona y el estado físico en que se encuentra, cada caso debe individualizarse. Se administra en un tiempo de semanas a meses y luego se descontinúa. También se utiliza en pacientes que no tienen un fácil acceso a servicios de salud o que por problemas económicos esta es la mejor opción (Hoots y Saphiro, 2019c).

La edad de inicio de la profilaxis depende de múltiples factores, entre ellos: clasificación de la hemofilia según riesgo, nivel educativo de la familia y la red de apoyo del paciente. Se ha establecido el inicio de la profilaxis a la edad de 1-1,5 años (Hoots y Saphiro, 2019c). Estos pacientes que inician profilaxis a temprana edad tienen menor morbilidad articular y mayor tiempo sin complicaciones (Hoots y Saphiro, 2019a).

Se conoce como dosis ideal aquella que permite una actividad del factor entre 1-2 %, que se logra con un menor intervalo de frecuencia entre dosis, con el inconveniente de mayor invasión al paciente. Los medicamentos que se utilizan usualmente son derivados del procesamiento del plasma humano (que se obtienen generalmente por donación de plasma), productos recombinantes y productos recombinantes con una vida media larga; estos dos últimos se obtienen de proteínas producidas en líneas celulares humanas o animales, mediante ingeniería genética.

En la hemofilia A existen dos protocolos para la administración de la profilaxis: el protocolo Malmo donde la dosis empleada de factor VIII es de 25-40 U/kg tres veces a la semana, o el protocolo Utrecht con una dosis de 15-30 U/kg tres veces por semana (Hoots y Saphiro, 2019c). En hemofilia B, el protocolo Malmo consiste en la administración de factor IX 25-40 U/kg dos veces por semana y el protocolo Utrecht 15-30 U/kg del factor IX dos veces por semana (Hoots y Saphiro, 2019c).

El emicizumab es un anticuerpo monoclonal que une al factor IXa con el X, sustituyendo la función del factor VIII en la hemostasia (Möhnle et al., 2019). Este anticuerpo ha demostrado mejorar la eficacia y disminuir efectos secundarios provocados por la utilización de factor VIII (Möhnle et al., 2019). Se encuentra aprobado en hemofilia A para pacientes que hayan desarrollado inhibidores. La dosis de carga es de 3 mg/kg subcutáneo una vez a la semana por cuatro semanas, luego la de mantenimiento es de 1,5 mg/kg subcutáneo una vez a la semana, 3 mg/kg subcutáneo cada dos semanas o 6 mg/kg subcutáneo una vez cada cuatro semanas (Möhnle et al., 2019; Hoots y Saphiro, 2019c). Cabe mencionar que dicho medicamento no es útil en condiciones agudas, ya que se necesita dosis de carga para estabilización de la patología.

En pacientes con sangrado agudo el objetivo es aumentar la actividad del factor para así lograr hemostasia (tabla 5). Lo primero que se debe evaluar es si el sangrado es leve, moderado o severo y si compromete la vida del paciente. En caso de que el sangrado sea severo y genere una emergencia, el tratamiento debe iniciarse incluso antes de examinar exhaustivamente al paciente o de la realización de exámenes de gabinete. El tiempo máximo para administrar el tratamiento son 30 minutos, y si el paciente tiene los medicamentos en casa, se lo debe administrar aún si no ha sido evaluado en un centro de salud (Hoots y Saphiro, 2019d).

Tabla 5. Factores de riesgo para la formación de inhibidores


  • Factores genéticos
  • Factores del ambiente: trauma, cirugía
  • Edad de inicio de terapia
  • Factor utilizado
  • Cantidad de dosis
  • Hemofilia A

Fuente: Zimmerman y Valentino (2013); Hoots y Saphiro (2019a).

Es importante diferenciar cuando un paciente puede ser tratado, estando fuera de peligro, en su casa o en un hospital. El manejo para los casos de hemartrosis, usualmente, es ambulatorio. Las indicaciones para hospitalizar en estos casos son dolor, inflamación en articulaciones mayores, inicio de tratamiento, episodios de sangrado que no responden al tratamiento usual, mala red de apoyo o mala adherencia al tratamiento, diagnóstico tardío de la hemartrosis o sospecha de infección. El tratamiento en caso de hemartrosis, una vez identificado, idealmente debe darse la primera dosis en casa. Para hemofilia A, se debe dar una dosis inicial de factor VIII de 25 U/kg para aumentar la actividad al 50 %. Para hemofilia B, se debe dar una dosis inicial de factor IX de 50-60 U/ kg para aumentar la actividad del factor al 50 %. Las siguientes dosis en ambos casos dependen de la mejoría, de la gravedad de la afectación de la articulación y de los antecedentes de complicaciones (Hoots y Saphiro, 2019d).

Los medicamentos que se deben evitar dar en estos pacientes para no provocar o exacerbar sangrados incluyen anticoagulantes, antiagregantes plaquetarios, aspirina y antiinflamatorios no esteroideos (Hoots y Saphiro, 2019c).


Complicaciones crónicas

El desarrollo de los distintos tratamientos de la hemofilia ha sido considerable, a pesar de esto, las personas que sufren esta enfermedad aún son propensas a presentar las complicaciones que esta conlleva (Martínez-Sánchez et al., 2017). La prevalencia y la severidad de las complicaciones de la hemofilia han cambiado drásticamente a lo largo del tiempo. En el pasado, pacientes diagnosticados con hemofilia eran tratados con donaciones de sangre que, en muchos casos, se encontraba contaminada; en consecuencia, los pacientes eran propensos a infecciones de transmisión sanguínea (Zimmerman y Valentino, 2013; Sankar, Weyand y Pipe, 2019). A raíz de esto, durante la década de los ochenta la causa de muerte más frecuente en pacientes con hemofilia fue el virus de inmunodeficiencia humano (VIH) y la enfermedad hepática crónica. Hoy en día a los donadores de sangre se les evalúa por patologías infecciosas más detalladamente, lo que hace que esta complicación sea más infrecuente, sin embargo, existen centros de salud donde no es posible realizar este tamizaje, por lo que esta aún se presenta (Zimmerman y Valentino, 2013).

Otra de las complicaciones crónicas más frecuentes es la artropatía hemofílica, causada por hemartrosis a repetición que lleva a cambios atróficos de la articulación con sus respectivas consecuencias. La pérdida de cartílago y la erosión causan una disminución del espacio intraarticular, lo que provoca una limitación del rango de movimiento y dolor crónico de esta (Martínez-Sánchez et al., 2018; Hoots y Saphiro, 2019d).

El desarrollo de inhibidores en pacientes con hemofilia severa es una complicación importante, ya que condiciona el tratamiento. Estos son autoanticuerpos que impiden que el factor cumpla su función en pacientes con ciertos factores de riesgo (tabla 5), lo que causa una dificultad a la hora de la reposición sanguínea (Zimmerman y Valentino, 2013; Porras-Moreno y Ugalde-Solera, 2019; Hoots y Saphiro, 2019a, 2019b). La frecuencia de aparición de inhibidores varía dependiendo del subtipo de la enfermedad; la hemofilia A tiene una frecuencia de aparición de aproximadamente 20 % a 33 %, mientras que la de la hemofilia B es de 1 % a 6 % (Morosini et al., 2019; Bachelet et al., 2019).

Aunque se pueden presentar secuelas neurológicas debido a las hemorragias intracraneales que estos pacientes experimentan, estas son infrecuentes. También los pacientes con hemofilia tienen predisposición a padecer de afecciones cardiovasculares (Hoots y Saphiro, 2019a).


Conclusiones

La hemofilia congénita es el trastorno congénito de la coagulación más frecuente, el cual consiste en una deficiencia de los factores de la coagulación VIII y IX (hemofilia A y B, respectivamente), es una enfermedad hereditaria recesiva ligada al cromosoma X. Causa un cuadro clínico de sangrados en diferentes partes del cuerpo y la formación de equimosis con facilidad. Su diagnóstico, aunque es difícil debido a la mayoría de trastornos de la coagulación cuya sintomatología es parecida, se puede facilitar con la presencia de hemartrosis y una interpretación adecuada de las pruebas de laboratorio. Su tratamiento se consigue con la reposición del factor faltante, ya sea de manera profiláctica o cuando sea necesario.


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