Edición VII Setiembre-Diciembre 2017

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Revisión Bibliográfica

Diferentes clases de agentes
hipoglucemiantes en Diabetes Mellitus 2

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Introducción

Actualmente, más de 29 millones de personas en EE. UU. y 420 millones mundialmente padecen diabetes; se calcula que alcanzará una población mundial de 642 millones para el 2040. En las últimas décadas no solo ha aumentado la incidencia, sino también el número de fármacos disponibles para su manejo que actúan sobre diferentes procesos patológicos. Debido a esto, es fundamental que los médicos tengan el conocimiento básico sobre cada clase farmacológica,- como sus mecanismos de acción, indicaciones, contraindicaciones y efectos adversos.

Existen múltiples guías internacionales con protocolos específicos de manejo terapéutico, que no siempre son consistentes entre sí pero concuerdan en el uso de metformina como tratamiento inicial de primera línea en la mayoría de pacientes con DM2, mientras no existan contraindicaciones para su uso como primer agente. En estos casos se puede utilizar como primera opción Pioglitazone, inhibidor de DPP4, sulfunilureas o SGLT-2 si el uso de estos últimos no es apropiado (7). Se considera terapia dual inicial con insulina si hbA1C≥ 9, hiperglicemia severa especialmente con síntomas o datos de catabolismo (cetosis, pérdida de peso). Se inicia con combinaciones de insulinas si glicemia es mayor que 300 mg/dl, síntomas de hiperglicemia (poliuria, polidipsia), Hba1c≥ 10 (1). Al mejorar los síntomas, los esquemas se pueden simplificar.

Para los pacientes que inician con cambios en el estilo de vida por hábitos saludables o con la monoterapia de metformina, es importante explicarles la historia natural progresiva y patogénesis de la enfermedad, por lo que eventualmente se necesitará agregar un segundo agente o más, incluso tratamiento con insulinización.

¿Cómo escoger los agentes de segunda línea?

El uso de los diferentes tipos de tratamientos se debe individualizar según las siguientes características de cada paciente (4):

• Riesgo de hiperglicemia/hipoglicemia
• Grado de hiperglicemia
• Sobrepeso/obesidad
• Enfermedad cardiovascular o múltiples factores de riesgo
• Comorbilidades (insuficiencia cardiaca congestiva, hepática, renal)
• Preferencias del paciente. Acceso al tratamiento
• Niveles de Hb1AC

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Agentes hipoglucemiantes

Basados en sus mecanismos de acción, los agentes hipoglucemiantes se dividen en los que aumentan la secreción de insulina (secretagogos), reducción de glicogénesis, aumento de sensibilidad a la insulina, incremento de acción GLP-1 o promoción de glucosuria (8). Dentro de los hipoglucemiantes que no sean insulinas solo los análogos de amilina e inhibidores alfa glucosidasa son efectivos en DM1.

Biguanidas

Mecanismo de acción: Disminución de la síntesis hepática de glucosa, por disminución de la gluconeogénesis y, en menor grado, de la glucogenólisis. Aumento de la captación de glucosa en el músculo liso y los adipocitos, a través de los transportadores GLUT-1 y GLUT-4. También disminuye la síntesis hepática de colesterol VLDL, produciendo discretos descensos de los niveles de triglicéridos de colesterol LDL y aumento de colesterol HDL (2). No sufre metabolismo hepático, y se elimina por el riñón.

Ventajas: Amplia experiencia, bajo costo, seguridad cardiovascular. Pérdida de peso, mínimo riesgo de hipoglicemias debido a que mejora el perfil lipídico. Se puede utilizar en pacientes prediabéticos con factores de riesgo y en otras patologías como síndrome de ovario poliquístico.

Efectos adversos: Los efectos adversos más frecuentes ocurren en el tracto gastrointestinal, e incluyen diarrea, flatulencia y dolor abdominal. El uso crónico puede resultar en deficiencia de niveles de Vitamina B12, por lo que se recomienda vigilar los niveles. La acidosis láctica es mucho menos frecuente con metformina que con las otras biguanidas utilizadas alguna vez. Casi siempre ocurre en pacientes que tengan una condición clínica concomitante que predisponga a la acumulación de lactato, tales como insuficiencia renal, insuficiencia cardiaca, hipoxia, alcoholismo, insuficiencia hepática, hipotensión arterial, infección severa o edad mayor de 80 años (2).

Se debe descontinuar en pacientes hospitalizados, que se encuentren por su condicion en nada via oral y que además van a recibir medios contrastados. En estos casos se recomienda utilizar insulina hasta que se le dé egreso al paciente y se pueda continuar utilizando.

Contraindicaciones: Insuficiencia renal (según recientes guías NICE 7 son seguras con eGFR >30 ml/min/1.73 y se tiene que reducir la dosis si es menor que 45 ml/min/1.73m2), acidosis láctica, hipoxia, insuficiencia cardiaca.

Secretagogos de insulina Sulfonilureas

Mecanismo de acción: Se unen con receptores en la superficie de las células beta, provocando el cierre de los canales ATP dependientes de potasio. Favorecen la despolarización y la entrada de calcio a las células. Su efecto ocurre independiente del nivel de glucemia (5). Son más efectivas en pacientes que llevan menos de 5 años del diagnóstico y que todavía tienen producción residual endógena de insulina.

Ventajas: Son los medicamentos de menor costo, presentan buena tolerancia y se cuenta con amplia experiencia con su uso.

Efectos adversos: Las de primera generación (chlorpropamide, tolazamide, tolbutamide) presentaban mayor vida media frecuencia de hipoglicemia e interacciones farmacológicas,por lo que ya no se utilizan. Las de segunda generación son de acción más rápida, producen mayor disminución de niveles de glucosa postprandial.

Al estimular la secreción de insulina y siendo esta anabólica, pueden producir aumento de peso (2-5 kg; la que más aumenta es la glibenclamida), pueden acelerar el agotamiento pancreático, ya que al estimular la secreción de insulina, esta se cosecreta con la amilina que se puede precipitar en forma de amiloide pancreático, siendo una señal para apoptosis de la célula beta.

Existe controversia en cuanto a la seguridad cardiovascular de ella, ya que puede actuar sobre el receptor SUR-1 presente en el músculo liso de las coronarias que al activarse puede inducir vasoconstricción. (5)

Contraindicaciones: Insuficiencia renal y hepática.

Glinidas

Mecanismo de acción: Similar al de sulfunilureas pero con inicio de acción más rápido, con una duración más corta (1-2 horas). Cuando se administran con los alimentos, atenúan la glucemia postprandial.

Ventajas: Repaglinida y nateglinida pertenecen a esta familia; ambas se pueden combinar con metformina. Están indicadas en aquellos pacientes que requieren ajuste de glicemia dependiendo del tiempo de la ingesta alimentaria.

Efectos adversos: Promueven ganancia de peso, pero la tendencia a la hipoglicemia es menor en relación con las sulfonilureas.

Contraindicaciones: Deben emplearse con cautela en pacientes con disfunción hepática (o ante aclaramientos de creatinina < 40 mL/min).

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Terapias basadas en el efecto incretínico

Se han identificado 2 incretinas endógenas claves: polipéptido liberador de insulina dependiente de glucosa (GIP) y el péptido similar a glucagón (GLP-1). Este último, además de promover la secreción de insulina, suprime la de glucagón. En vista de que estos péptidos endógenos son secretados posteriormente a la ingesta de nutrientes, el estímulo para la secreción de insulina ocurre de manera proporcional a la carga exógena de glucosa (9).   

Análogos GlP-1

Ventajas: Van a tener un efecto extrapancreático más pronunciado, incluyendo retardo del vaciamiento gástrico y su función como señal de saciedad, lo que hace que los agentes de este grupo produzcan pérdida de peso. No causan hipoglicemia. Los niveles de acción de GLP-1 son mayores cuando se usan agonistas de este mismo que con el uso de inhibidores de DPP-IV.

Desventajas: Náuseas, vómitos, influencia en absorción de otras drogas. Se ha demostrado un aumento del riesgo de padecer cáncer de tiroides medular en roedores. Al ser compuestos peptídicos, deben ser inyectados, para evitar su degradación en el intestino.

Contraindicaciones: Contraindicados en pacientes con carcinoma medular de tiroides y neoplasias endocrinas múltiples. No deben asociarse con IDPP-IV.

Inhibidores de DPPIV (dipeptidyl peptidase 4)

Mecanismo de acción: Actúan inhibiendo la enzima que causa la degradación de GLP-1 y GIP). Así incrementan los niveles de estas hormonas y estimulan la secreción de insulina.

Ventajas: Se pueden utilizar solos o combinados con otros agentes. El riesgo de inducir hipoglicemia es mínimo.

Desventajas: Faringitis, riesgo de pancreatitis incierto.

Contraindicaciones: No deben asociarse con agonistas GLP-I.

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Tiazolidinedionas

Mecanismo de acción: Agonistas de los receptores gama que activan la proliferación de peroxisomas ( PPAR –y). Estos receptores se encuentran a mayor nivel en adipocitos aunque se pueden expresar a niveles más bajos en otros tejidos. Lo que ocasionan es que se dé diferenciación de adipocitos, reducir la acumulación de grasa (se redistribuye la grasa de localizaciones centrales a periféricas), promover la acumulación de ácidos grasos dando como resultado la disminución de niveles de insulina (8). Dentro de las tiazolidinedionas, el uso de rosiglitazona ha tenido una caída dramática a nivel mundial alrededor de la seguridad cardiovascular. Por lo tanto, el agente que se usa aún a nivel mundial es pioglitazona.

Ventajas: La pioglitazona es un agonista parcial del PPAR alfa, lo que le confiere algunas propiedades similares a fibratos y por lo tanto reduce la tasa de triglicéridos y aumenta HDL colesterol, siendo neutro en LDL colesterol. En los estudios cardiovasculares, la pioglitazona ha mostrado ser neutro. Son los únicos agentes que han podido producir retardo en la caída de la función de las células beta.

Desventajas: Aumento de peso (3-4 kg), otros efectos adversos incluyen edemas y retención de agua, lo que puede llevar a insuficiencia cardiaca aún en pacientes sin lesión estructural cardiaca. Se ha asociado con fracturas en extremidades y hay una posible asociación de pioglitazona con cáncer de vejiga (5). El inicio de acción de pioglitazona es lento, hasta 2-3 meses, por lo que no sería la mejor opción cuando deseamos reducir rápidamente la glicemia.

Contraindicaciones: Se considera contraindicada en pacientes con antecedente de cáncer de vejiga o alto riesgo para esta condición, ICC Clase III y IV, enfermedad hepática.

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Inhibidor de SGLT2

Son los fármacos hipoglucemiantes más recientes. Y de los más prometedores debido a su acción a nivel cardiovascular. Cada vez se les está dando más importancia en las guías internacionales.

Ventajas: Pérdida de peso, disminución de presión arterial y edemas. No se asocian con hipoglicemia.

Desventajas: Vulvovaginitis, especialmente debida a Candida sp., ITU, deshidratación y Balanoprostatis. La natriuresis que estos agentes provocan se ha asociado con un descenso significativo de la presión arterial. Por ser la clase más nueva, la experiencia clínica es limitada. Pareciera que elevan HDL y LDL, aun así no el radio LDL/HDL ni los triglicéridos.

Contraindicaciones: Estos fármacos no deben emplearse en pacientes con disfunción renal (filtración glomerular <30 mL/min, o en estadios más avanzados o pacientes en diálisis). No se recomiendan en cetoacidosis o DM tipo 1.

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Inhibidores de alfa glucosidasa

Mecanismo de acción: Actúa predominantemente reduciendo glicemias postprandiales. La población asiática tiende a tolerar mejor estos medicamentos y el mayor uso mundial de estos fármacos es en esta población.

Ventajas: Se puede utilizar en DM1.

Desventajas: Diarrea, flatulencia, distención abdominal debido a la llegada de oligosacáridos al intestino grueso. Baja potencia de disminución de HbA1c.

Contraindicaciones: No se debe combinar su uso con otros tipos de resinas biliares ni antiácidos.

Evitar uso en enfermedad inflamatoria intestinal, gastroparesia o niveles de creatininas séricas >  2 mg /dl.:

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Bromocriptina

Mecanismo de acción: Agonista dopaminérgico que actúa modificando el tono simpático en el sistema nervioso central. Se cree que los diabéticos tienen un tono dopaminérgico menor en las mañanas, lo que lleva a mayor actividad simpática. Al usar bromocriptina, se revierte este fenómeno y ayuda a reducir glicemias postprandiales, triglicéridos y concentraciones de ácidos grasos libres.

Ventajas: No produce cambios en el peso ni hipoglicemias.

Efectos adversos: Náuseas, mareos, astenia, estreñimiento y rinitis.

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Resinas captadoras de ácidos biliares. Colesevelam

Mecanismo de acción: Las sales biliares endógenas pueden estimular la gluconeogénesis hepática, por lo que las resinas, al disminuir las sales biliares, reducen esta vía metabólica.

Ventajas: Reducen colesterol LDL y colesterol total.

Desventajas: Promueve la elevación de riglicéridos. La dislipidemia mixta es lo más frecuente en pacientes diabéticos, por lo que se debe tener precaución. Produce molestias gastrointestinales. Baja reducción de H1AC. Puede interferir en absorción de medicamento (warfarina, levotiroxina, ciclosporina, fenitoina). Poca experiencia en su uso.

Contraindicaciones: Precaución en gastroparesias. Evitar uso cuando existen niveles altos de triglicéridos (niveles mayores a 500 mg/ dl) o historia de obstrucción intestinal.

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Conclusiones

Metformina se usará como fármaco de primera opción mientras no existan contraindicaciones. Los agentes de segunda línea se escogen analizando cuáles, según sus propiedades farmacológicas, calzan con las comorbilidades del paciente. Dentro de estos, los inhibidores SGLT-2 son los más novedosos y de los más prometedores, debido a su seguridad y efectos positivos a nivel cardiovascular; aun así falta más experiencia clínica.

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Tabla 1. Comparación de los diferentes hipoglucemiantes

Clasificación Farmacológica	Ejemplos	Reducción HBA1C	Ventajas	Desventajas
Biguanidas	Metformina	1-2%	Pérdida de peso, no hipoglicemias, bajo costo, amplia experiencia, mejora perfil lipídico	Acidosis láctica, diarrea, náuseas, eficiencia Vit B12
Sulfonilureas (Secretagogos)	Glibornuride, Gliclazide, Glimepiride, Gliopizide, Glyburide, Glycopyramide	0,5-0,8%	Amplia experiencia, bajo costo, acción rápida	Hopoglicemias, aumento de peso, probable asociación a aumento de  riesgo cardiovascular
Glinidas Hipoglicemia (Secretagogo)	Nateglinde, Repaglinde, Mitiglinid	0,5-1,0%	Acción rápida,   disminución glicemia postprandial
Análogos GLP-1	Exenatide, Iiraglutide, Ulaglutide	0,5-1,0%	Pérdida peso, uso parenteral no produce hipoglicemia	Vómitos, náuseas
Inhibidores de DPP-4	Alogliptin, Anagliptin, Emigliptin, Linagliptin, Axagliptin, Sitagliptin, Eneligliptin, Vildagliptin	0,5-0,8%	Bien tolerado, no produce hipoglicemia en ICC neutro en peso (Clase III-IV)
Tiazolidinedionas	Rosiglitazone, Pioglitazone	0,5-1,4%	Buena tolerancia, disminuye requerimientos de insulina	ICC, edema, macular, fracturas, aumentos de peso
Inhibidores de SGLT-2	Zanagliflozin, Apagliflozin, Mpagloflozin	0,5-1,0%	Pérdida de peso, reducción PA y empagliflozin de edemas	Vulvovaginitis, ITU, hipotensión, aumento LDL, HDL
Resina capatadora de ácidos biliares	Colesevelam		Disminuye colesterol	Aumento de triglicéridos, molestias gastrointestinales
Bromocriptina (Agonista receptor Sincope Dopamina)	Cycloset	0,6-0,8%	No causa hipoglicemis, probable disminución eventos cv	Rinitis, mareo, fatiga, alto costo

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Bibliografía

1. American Diabetes Association. (2017). Diagnosis and classification of diabetes mellitus. Diabetes Care. 40 (Suppl 1): S11-S61.
2. Arguedas, A. (2002). Metformin.Actualización médica periódica Costa Rica. 1-3.
3. Brian Irons. (2013). New Pharmacotherapies For Type 2 Diabetes. PSAP •Cardiology/Endocrinology. 9-14.
4. Canadian Diabetes Association Clinical Practice Guidelines Expert Committee. (2016). Pharmacologic management of type 2 diabetes: 2016 interim update. CanJDiabetes. 40:193–5.
5. Chen, C. H. (2012). Tratamiento de la diabetes mellitus tipo 2: Qué sigue como agente de segunda línea después de metformina? Actualización médica periódica Costa Rica. 1-9.
6. Manson, J., & Reusch, J. (2017). Management of Type 2 Diabetes in 2017. Getting to Goal. JAMA. 1-2.
7. National Institute for Health and Care Excellence. (2015). Type 2 diabetes in adults: management. NICE guideline NG28 (updated 2016-2017).
8. Powers C. (2015). Harrison Principles of Internal Medicine,Diabetes Mellitus: Management -and Therapies. (19th ed.). New York: Mc Graw Hill.
9. Vargas, O. (2014). Diabetes mellitus: Todo lo que todos debemos saber. Actualización médica periódica Costa Rica. 2-18.
10. William, T. Cefalu, Matthew C., Riddle. (2015). SGLT2 Inhibitors: The Latest “New Kids on the Block"! Diabetes Care. 38, 352-354.

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