Edición V Enero-Abril 2017

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Revisión bibliográfica

Colesteatoma: Etiopatogenia, hallazgos clínicos, métodos diagnósticos y manejo
Cholesteatoma: Etiopathogenesis, clinical findings, diagnostic methods and management

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Método

Se realizó una revisión bibliográfica en la cual utilizamos artículos de investigación originales revisados escritos en inglés, así como artículos de revisión publicados en la base de datos de la Biblioteca Nacional de Salud y Seguridad Social (BINASS), UpToDate, Elsevier, PubMed y Medline entre enero de 2018 y abril de 2023.

Se obtuvieron 21 artículos los cuales se revisaron y por exclusión se utilizaron 15 artículos para la elaboración de esta revisión bibliográfica de tipo meta-análisis, revisiones sistemáticas, estudios de casos y controles. Se buscaron referencias con utilización de palabras clave como: “cholesteatoma,” “middle ear cholesteatoma,” “congenital cholesteatoma,” “acquired cholesteatoma,” “tympanoplasty with canal wall down mastoidectomy,” “tympanoplasty with canal wall up mastoidectomy."

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Introducción

El colesteatoma es una enfermedad benigna caracterizada por un acúmulo de epitelio estratificado productor de queratina en forma quística localizado en el oido medio.^1,2 Éste puede clasificarse según su patogenia en colesteatoma congénito o adquirido. Su evolución es lenta pero progresiva por lo que es importante un diagnóstico temprano para lograr su erradicación mediante cirguía y de esta manera evitar complicaciones como pérdida auditiva, destrucción del hueso temporal e invasión craneal.¹

El término colesteatoma nace en 1838 por Johannes Müller, donde el prefijo ‘cole’ hace referencia al colesterol, ‘steat’ hace referencia a la grasa y ‘oma’ hace referencia a tumor, ya que en un inicio se pensó que se trataba de un tumor de tejido adiposo.¹ Hoy en día sabemos que el colesteatoma es una acumulación quística de queratina y epitelio escamoso cubierto por una matriz fibrosa, por lo que ocasionalmente se adopta el término de “queratomas” como una definición más correcta sobre la lesión.^1,8

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Epidemiología

Se estima que un cuarto de las personas con otitis media llega a presentar colesteatoma, por lo que debe indagar al paciente por historia de otitis media recurrente o otitis media crónica.^1,2 La relación de incidencia entre hombres y mujeres es de 1.4:1 en colesteatomas adquiridos y de 3:1 en colesteatomas congénitos.4,11 La mayoría de los casos de colesteatomas son de tipo adquirido por lo que la edad promedio de presentación es en personas menores de 50 años de edad, sin embargo cuando se trata de colesteatomas congénitos, siendo de un 2-5% de los casos totales, la edad promedio de diagnóstico es a los 5 años.^1,2,3 En cuanto a etnias, se observa más en la raza caucásica. Un reporte creado por Jennings et al indica que existe penetrancia incompleta combinado con factores ambientales que pueden impulsar la aparición de colesteatomas congénitos.

Otro factor predispontente es la presencia de síndromes que afectan la formación normal del oido como por ejemplo el síndrome de Turner, Teacher Collins, Down e hipoplasia dérmica focal.^1,2 Además se ha reportado que el 6% de la población con paladar hendido llega a presentar hallazgos de colesteatoma, por lo que esta población posee un riesgo aumentado de 100-200 veces mayor de formar coleateatoma que la población que no tiene paladar hendido.¹

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Patogenia

Los colesteatomas se clasifican en groso modo en dos categorías: congénito, adquirido.¹ Según la Academia Europea de Otología y Neurootología/Sociedad Otológica de Japón (EAONO/JOS) un colestetoma congénito es una masa quística expansiva de tejido epitelial escamoso queratinizante localizado medial a la membrana timpánica.^1,3

Sus criterios diagnósticos fueron estipulados por Derlacki y Clemis quienes indican que un colesteatoma congénito no presenta continuidad con el conducto auditivo externo (CAE), no muestra retracciones de la pars flácida ni la pars tensa, sin historia previa de otorrea o perforaciones y se encuentran en un contexto de ausencia de antecedentes quirúrgicos otológicos.¹

Se asume que los colesteatomas congénitos están presentes al nacimiento sin embargo se suelen diagnosticar hasta el periodo de infancia.^1,4 Su patogenia continúa en debate, sin embargo la teoría más fundamentada fue propuesta por Michaels en 1983, establece que se debe a restos embrionarios de células epiteliales, también llamados placoda epibraquial, que permanecen como remanentes en la región medial a la membrana timpánica.^1,3 Estos restos normalmente son reabsorbidos al rededor de la semana 33 de embarazo pero en el caso de colesteatomas congénitos persisten formando una masa quística de tejido epitelial en el oido medio.^1,3 Un estudio por Jackson et al compara los colesteatomas en población infantil y población adulta y documenta tasas más altas de erosión osicular y extensión del colesteatoma dentro del oído medio en la población infantil, por lo que se considera que los colesteatomas en niños tienen un carácter más agresivo.¹³

Los colesteatomas adquiridos se subclasifican según la presencia o ausencia de bolsa de retracción en la membrana timpánica.¹ Los colesteatomas con bolsa de retracción, conocidos como colesteatomas primarios, se forman tras la disfunción de la trompa de Eustaquio que genera un fenómeno de vacío en el oido medio. Esta presión negativa retrae la membrana timpánica lo cuál restringe la migración normal de células ocasionando un acúmulo de restos de epitelio escamoso queratinizante que continúa creciendo en forma de masa.^2,8 Este epitelio es metabólicamente activo y tiene la capacidad de erosionar hueso, dándole su carácter agresivo.²

Los colesteatomas secundarios no forman esta bolsa de retracción sino que surgen tras la presencia de perforaciones en la membrana timpánica donde el tejido epitelial del CAE migra hacia el oido medio, ésta es conocida como la teoría migratoria.¹

Se debate la existencia de una tercera categoría de colesteatomas designados a aquellos que no pueden ser clasificados en los dos anteriores.¹ Además otra cuarta categoría designada para aquellos que se presentan posterior a una cirugía debido a lesiones recurrentes o residuales por a una extracción quirúrgica incompleta.¹

En cuanto a los hallazgos hisopatológicos se encuentra que un colesteatoma es una combinación de epitelio escamoso, tejido de granulación y restos queratinocíticos.¹ El contenido del colesteatoma se puede dividir en tres: prematiz, matriz y contenido quístico.1 La prematriz es la porción externa de la masa que consiste en tejido de granulación con una capa de tejido conectivo denso.¹ La matriz consiste en una masa de epitelio escamoso estratificado queratinizante en forma de quiste.¹ Los quistes están formados por abundantes capas de queratina anucleada.¹ Es importante la histología para lograr diagnósticos diferenciales, como por ejemplo un granuloma de colesterol, un pólipo ótico, timpanoesclerosis, paraganglioma del oido medio, schwannoma, adenoma neuroendocrino del oido medio, entre otros.¹

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Clínica

Los colesteatomas son de lenta progresión por lo que su sintomatología puede variar, pueden cursar asintomáticos durante mucho tiempo hasta presentar consecuencias de la invasión e inflamación.^2,7 Normalmente los colesteatomas se confinan a invasión del oido medio o celdillas mastoideas sin embargo un pequeño número de ellos puede invadir a más profundidad llevando a una clínica variada.⁶

Entre los síntomas principales se encuentra la otorrea en forma de secreción purulenta por más de dos semanas que no responde a tratamiento.^1,2 Esta normalmente se presenta como una supuración fétida poco abundante. Otro síntoma importante hipoacusia progresiva de carácter conductivo debido a erosión de los huesecillos, esta puede llegar a ser neurosensorial tras la invasión al oido interno y afectación de la cóclea.^1,2 En la población infantil la la hipoacusia puede pasar desapersivida por más tiempo hasta llegar a ocluir por completo el oido medio y erosionar toda la cadena osicular, siendo el yunque el más comúnmente afectado.¹

El paciente también puede llegar a presentar tinitus por compresión extrínseca hacia el seno sigmoideo o por daño directo a la cóclea.¹ Algunos otros pueden experimentar vértigo si hay afectación del vestíbulo y los canales semicirculares, parálisis facial con invasión al nervio facial, abscesos cerebrales, entre otros.^3,7

Los colesteatomas avanzados pueden llegar a infectarse y causar sintomatología inflamatoria, entre los agentes clásicos encontrados en estas infecciones incluyen Pseudomonas aeruginosa, Proteus, Bacteroides, Peptococcus y Peptostreptococcus que ameritan de su tratamiento respectivo.²

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Diagnóstico

La otoscopía es el método diagnóstico inicial para el colesteatoma, se debe examinar la región anterosuperior en búsqueda de colesteatomas congénitos y la región posterosuperior siendo el sitio más común para colesteatomas adquiridos.² En los colesteatomas adquiridos primarios se puede observar retracción de la membrana timpánica, usualmente en la región de la pars flaccida con depósitos de restos de epitelio escamoso además del proceso inflamatorio.^2,8 Como hallazgo patognomónico del colesteatoma se debe visualizar una lesión redonda, billante, blanquecina y compresible con apariencia similar a una perla.¹ Puede existir la presencia de perforación timpánica clásicamente de la pars flácida, en colesteatomas congénitos este sería un hallazgo tardío.²

Se debe realizar diagnóstico diferencial de miringoesclerosis donde se visualizan placas blanquecinas de contorno irregular debido a hialinización y calcificación del tejido conectivo de la membrana timpánica.¹ Estas placas son firmes y se mueven al realizar otoscopía neumática, al contrario de los colesteatomas que son masas compresibles que no se mueven con otoscopía neumática.² Otros diagnósticos diferenciales a descartar son la presencia de cuerpos extraños o la presencia de exostoses.²

Es importante en casos de sospecha de colesteatoma realizar una audiometría para evaluar el nivel y tipo de la hipoacusia, sin embargo este resultado puede ser normal en estadíos tempranos.²

Los estudios de imagen pueden llegar a ser útiles como herramienta prequirúrgica, ayudan a delimitar la localización del colesteatoma además de poder visualizar otras estructuras el oido para estratificar la invasión del mismo.¹⁵ Como medida de imagen se puede recurrir a una tomografía computarizada de alta resolución de hueso temporal, siendo la modalidad más sensible para la detección del colesteatomas sin embargo tiene poca especificidad ya que no logra distinguir entre diferentes opacidades.¹² Algunos hallazgos que se pueden encontrar es la presencia de una lesión de tejidos blandos expansiva, retracción de la membrana timpánica y erosión de los huesecillos.¹ Otra alternativa es imágenes mediante resonancia magnética la cual resulta útil para diferencian entre colesteatoma, líquido en el oido medio y tejido de granulación.^{1, 6, 12}

EAONO/JOS creó un sistema de estadiaje para estandarizar las lesiones por colesteatomas que aplica para: colesteatomas en la pars flaccida y colesteatomas en pars tensa, colesteatoma congénito y colesteatoma secundario a una perforación de la pars tensa.^{1, 12} El sistema de clasificación es el siguiente:

• Estadío uno: colesteatoma localizado
• Estadío dos: colesteatoma presente en 2 o más sitios
• Estadío tres: colesteatoma con complicaciones extracraneales, por ejemplo parálisis facial, fístula laberíntica, laberintitis formación de abscesos.
• Estadío cuatro: colesteatoma con complicaciones intracraneales como meningitis purulenta, absceso epidural, subdural o cerebral, trombosis de senos, herniación cerebral.^{1, 3}

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Tratamiento

En cuanto al tratamiento, debemos contar con una amplia examinación clínica antes de proseguir con el manejo del colesteatoma. El pilar de tratamiento se basa en una completa erradicación de la lesión mediante extracción quirúrgica.¹ Es importante eliminar por completo la lesión ya que si se dejara sin tratar los colesteatomas continúan creciendo y pueden tener complicaciones por invasión además del hecho que pueden llegar a infectarse.²

Se ha visto un gran beneficio en el uso de endoscopios para esta cirugía ya que brindan un campo de visión más ampliado y amplificado por lo que su uso disminuye las tasas de enfermedad residual después de la cirugía.⁸ Su utilización permite la visualización superior del ático y el seno timpánico siendo estos sitios comunes de enfermedad residual.¹⁴ El objetivo de la cirugía es crear un oído seco y libre de remanentes para ello existen los procedimientos de mastoidectomía cerrada y mastoidectomía abierta.^1,9 En la mastoidectomía radical modificada (técnica abierta) se remueve la pared posterosuperior del CAE y se realiza exteriorisación de las células mastoideas de manera que se forma una cavidad única.^1,5 Durante este procedimiento se remueve todo el contenido del oido medio, ático y mastoides además de que se realiza obliteración de la trompa de Eustaquio.^1,5 Este procedimiento no se realiza en la población pediátrica ya que el hueso temporal continúa en desarrollo.¹ Las indicaciones para una mastoidectomía abierta son: enfermedad en un único oído útil, afectación intracraneal por fístula laberíntica, escleromastoides, alto riesgo anestésico que impida un segundo tiempo quirúrgico, dificultad anticipada para erradicar la enfermedad o exposición adecuada si se realiza una técnica cerrada y dificultad para continuar un período de seguimiento.⁵

En algunos paciente con colesteatomas con bolsas de retracción se puede liberar la presión negativa de la cavidad con la colocación de tubos timpánicos y remover los restos mediante succión, sin embargo esto puede ser insuficiente para remover por completo la lesión.²

La mastoidectomía cerrada tiene la desventaja que no expone completamente el oido medio por lo que tiene cifras de recidiva tres veces más altas que en los casos de mastoidectomías abiertas.¹ En éste procedimiento igual se eliminan todas las celdillas mastoideas solo que al contrario que el procedimiento abierto, acá no se realiza apertura una abertura en el CAE sino que se conserva.1 De igual manera, presenta ventaja sobre el procedimiento abierto al tener un mejor periodo de recuperación ya que hay menos daño estructural.¹

En casos tempranos de colesteatoma congénito normalmente se realiza una timpanotomía con timpanoplastía y en casos más avanzados se suele recurrir a una
timpanomastoidectomía.⁴

En presencia de daño a la membrana timpánica se realiza una timpanoplastía, donde se reconstruye la membrana timpánica utilizando la fascia del músculo temporal como injerto. De igual manera si se llegan a afectar los huecesillos estos pueden ser reconstruidos utilizando hueso, cartílago o prótesis.

La tasa de recurrencia varían según las características del colesteatoma como su ubicación y su extensión, además de factores como paciente jóves, secreción de los oídos, la erosión de los huesecillos y el sexo masculino son factores que aumentan la tasa recidiva.¹⁰

Cabe mencionar un estudio realizado por Schurmann et al valora la posibilidad de tratamiento médico centrado en reducir el comportamiento hiperproliferativo de las células epiteliales y concluye que por más que el 5-fluorouracilo llegó a ensayos clínicos los resultados fueron insuficientes para establecer su aplicación en la práctica clínica.⁷ Otro estudio por Orobello et al discute la aplicación de cirugía láser para la remoción del colesteatoma y concluye que este procedimiento no mejora ni empeora la audición, sin embargo menciona un estudio comparativo utilizando láser KTP que muestra una menor tasa de recidiva en comparación con cirugías donde no se utiliza láser, sin embargo no se ha contado con un seguimiento lo suficientemente extenso para proporcionar una evaluación confiable con respecto a los efectos largo plazo.⁹

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Conclusión

Una historia clínica y examen físico amplios son clave para el diagnóstico temprano de colesteatoma y así evitar mayor daño del oido medio, repercusiones acústicas y reducir el riesgo de recurrencia. El colesteatoma se conoce como una enfermedad benigna sin embargo es importante su manejo temprano para detener su invasión y prevenir complicaciones. Es importante saber que el tratamiento es meramente quirúrgico y la técnica utilizada debe de ser individualizada para cada paciente para reducir probabilidad de recurrencia, riesgo de complicaciones y aumentar la probabilidad de mantener la audición.¹

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Bibliografía

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2. IsaacsonG.Cholesteatomainchildren.Uptodate;2022.

3. Wei B, Zhou P, Zheng Y, Zhao Y, Li T, Zheng Y. Congenital cholesteatoma clinical and surgical management. Int J Pediatr Otorhinolaryngol; 2023.

4. Reuven Y, Raveh E, Ulanovski D, Hilly O, Kornreich L, Sokolov M. Congenital cholesteatoma: Clinical features and surgical outcomes. Int J Pediatr Otorhinolaryngol; 2022.

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6. Casazza G, Carlson ML, Shelton C, Gurgel RK. The Medially-Invasive Cholesteatoma: An Aggressive Subtype of a Common Pathology. Ann Otol Rhinol Laryngol. 2021.

7. Schurmann M, Goon P, Sudhoff H. Review of potential medical treatments for middle ear cholesteatoma. Cell Commun Signal; 2022.

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10. Hermann R, Blanc J, Fieux M, Desternes G, Coudert A, Truy E. Multi-operated cholesteatoma: when two surgeries are not enough. Eur Arch Otorhinolaryngol. 2021.

11. Rohlfing ML, Sukys JM, Poe D, Grundfast KM. Bilateral congenital cholesteatoma: A case report and review of the literature. Int J Pediatr Otorhinolaryngol. 2018.

12. Galal A, ElNaggar M, Omran A, Eid M, Badr-ElDine M. Fusion of DiffusionWeighted Magnetic Resonance Imaging and High-Resolution Computed Tomography Scan As a Preoperative Tool for Classification of Middle Ear Cholesteatoma. J Int Adv Otol. 2022.

13. Jackson R, Addison AB, Prinsley PR. Cholesteatoma in children and adults: are there really any differences? J Laryngol Otol. 2018.

14. Chiao W, Chieffe D, Fina M. Endoscopic Management of Primary Acquired Cholesteatoma. Otolaryngol Clin North Am. 2021.

15. Saxby AJ, Jufas N, Kong JHK, Newey A, Pitman AG, Patel NP. Novel Radiologic Approaches for Cholesteatoma Detection: Implications for
Endoscopic Ear Surgery. Otolaryngol Clin North Am. 2021.

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Espectro Clínico de los Trastornos Tiroideos en el Embarazo
Clinical Spectrum of Thyroid Disorders in Pregnancy

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Introducción

Los trastornos tiroideos, en conjunto con la diabetes mellitus, son las patologías endocrinológicas más frecuentes en el embarazo.¹ Se ha demostrado en múltiples estudios, un aumento en la prevalencia de trastornos tiroideos en pacientes con diabetes mellitus, y viceversa.²

Las entidades subclínicas, es decir, el hipertiroidismo y el hipotiroidismo subclínicos, son más frecuentes que las formas clínicas manifiestas.^3,4

El hipertiroidismo subclínico, se presenta en 0.8-1.7% de las mujeres gestantes.³ En el caso del hipertiroidismo, cabe destacar, en primer lugar, que la prevalencia depende del momento del embarazo en que se realice el tamizaje.⁵ Para el hipertiroidismo clínico, la incidencia es variada, y se encuentra en 0.2-0.7% de los embarazos. La causa más común en el embarazo, es secundaria a autoinmunidad, específicamente a enfermedad de Graves, que es responsable del 95% de los casos.³ Otras causas conocidas de esta entidad, como el bocio multinodular tóxico y el adenoma tóxico único, se describen en menos del 10% de los casos de hipertiroidismo clínico en el embarazo.¹

En cuanto al hipotiroidismo subclínico en el embarazo, la prevalencia se estima alrededor del 2-5%.³

Mientras que, el hipotiroidismo clínico, complica alrededor del 0.5% de los embarazos.5 Del mismo modo, la causa más común es autoinmune, en este caso, específicamente la tiroiditis de Hashimoto.³

Las formas manifiestas o clínicas se asocian a importantes complicaciones maternas, fetales y neonatales.^3,4

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Metodología

Para la presente revisión bibliográfica, se utilizaron motores de búsqueda como PubMed de la National Library of Medicine de Estados Unidos, y el Sistema de Bibliotecas, Documentación e Información de la Universidad de Costa Rica. Se realizó una búsqueda y análisis de un total de 17 referencias bibliográficas en el idioma inglés utilizando los términos “trastornos tiroideos”, “hipotiroidismo”, “hipertiroidismo”, y “embarazo”. Como criterios de inclusión, se utilizaron fuentes bibliográficas de un máximo de 5 años de antigüedad, comprendiendo un período entre 2018-2023. En cuanto a los criterios de exclusión, no se tomaron en cuenta referencias bibliográficas publicadas antes del 2018.

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Cambios anatómicos y fisiológicos tiroideos durante el embarazo

Anatómicamente, la glándula tiroidea aumenta su volumen durante el embarazo. Se describe un incremento del 10%, o hasta 20-40% en zonas geográficas con deficiencia de yodo. Estos cambios, se atribuyen al incremento, tanto del volumen sanguíneo, como del líquido extracelular que ocurren durante la gestación.³

Desde temprano en el embarazo, la tiroides presenta un aumento en la demanda de síntesis y secreción de hormonas tiroideas, debido a distintos cambios fisiológicos.¹

En primer lugar, ocurre un aumento en los niveles de globulina fijadora de tiroxina (TBG), debido a efectos estrogénicos a nivel hepático. Los estrógenos, provocan un aumento en la sialización y glicosilación de la TBG en el hígado, lo cual provoca que sea menos susceptible a la degradación, incrementando, por lo tanto, las concentraciones séricas de la TBG.⁶

Otro de los cambios fisiológicos, se debe al efecto de la hormona gonadotropina coriónica humana (hCG) sobre la glándula tiroidea. Tanto la hormona estimulante de la tiroides (TSH), como la hCG, son glucoproteínas que comparten la subunidad α, mientras que la subunidad β de cada una de ellas, difiere en la secuencia de aminoácidos.⁴ Debido a esta similitud estructural, la hCG estimula de forma directa al receptor de TSH en la tiroides, lo cual estimula a su vez la síntesis y liberación de hormonas tiroideas. Posteriormente, por retrocontrol negativo, se suprime a nivel hipotalámico la liberación de hormona liberadora de tirotropina (TRH), lo cual a su vez disminuye la liberación de TSH en la hipófisis. Todo esto ocurre, principalmente, en las primeras 12 semanas de gestación, momento en el cual se alcanza el pico de hCG; y es por esta razón, que, en el primer trimestre de embarazo, los niveles de TSH disminuyen en hasta un 80%, aún así, en condiciones normales, los niveles de TSH permaneces en rangos eutiroideos.^{3, 4}

En tercer lugar, la yodotironina desyodasa tipo 3 (D3) se encuentra en altas concentraciones en el embarazo. Esta enzima degrada las formas activas de las hormonas tiroideas, la tiroxina (T4) y la triyodotironina (T3), a componentes inactivos.¹

Por todos estos cambios anteriormente mencionados, en una glándula tiroidea sin patología, las concentraciones séricas totales de T3 y T4, aumentan desde etapas tempranas del embarazo; no obstante, los niveles libres de dichas hormonas, que son los fisiológica y bioquímicamente activos, se mantienen dentro de límites normales.^{1, 4}

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Autoinmunidad y trastornos tiroideos

La autoinmunidad tiroidea, se refiere a la presencia de anticuerpos anti-tiroperoxidasa, anti-tiroglobulina, o anticuerpos contra el receptor de TSH; o bien, una combinación de los mismos, y se describe que está presente en hasta 18% de los embarazos. Se ha descrito una clara asociación entre los anticuerpos antitiroperoxidasa y anti-tiroglobulina, con un mayor riesgo de desarrollar hipotiroidismo clínico y sub-clínico durante el embarazo, comparado con el riesgo de aquellas mujeres con dichos anticuerpos negativos.⁷

Aún en mujeres gestantes eutiroideas, la presencia de autoinmunidad tiroidea, se ha asociado, respaldado por evidencia convincente, a complicaciones obstétricas como aborto y parto pre-término.^{7, 8}

Sin embargo, un reciente estudio realizado en mujeres eutiroideas con anticuerpos tiroperoxidasa positivos, y con historia de pérdidas gestacionales recurrentes (2 o más), en el cual se excluyeron a aquellas mujeres con síndrome antifosfolípidos, otras enfermedades autoinmunes, o enfermedad tiroidea; encontró que el tratamiento con levotiroxina en este grupo de pacientes no se asoció a un aumento en la tasa de nacidos vivos, comparado con el placebo. Por lo tanto, no se recomienda el uso rutinario de levotiroxina bajo este contexto.⁹

Se han propuestos múltiples hipótesis para explicar la asociación a dichas complicaciones, sin embargo, ninguna de ellas ha sido probada como relación causal. Se ha propuesto que, la presencia de anticuerpos tiroideos podría ser un signo de disfunción tiroidea sutil y, por lo tanto, un fallo de la tiroides a responder al incremento de la demanda de hormonas tiroideas durante el embarazo antes discutido.⁷

Por otro lado, es bien conocido, que la enfermedad tiroidea autoinmune, es más frecuente en mujeres que en hombres. Una hipótesis que explica dicha discrepancia por género, es el microquimerismo fetal. El mismo se refiere, al ingreso a la circulación materna de células fetales durante el embarazo, que conlleva a injertos de las mismas en diferentes tejidos maternos. Esto, pues se ha demostrado mediante hibridación in situ con fluorescencia (FISH), la alta prevalencia de células positivas para el cromosoma Y en la tiroides del 60% de mujeres con tiroiditis de Hashimoto, y en el 40% de mujeres con enfermedad de Graves.⁴

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Pruebas de función tiroidea durante el embarazo

Como método de tamizaje práctico y económico para trastornos tiroideos en el embarazo, se realiza la medición de los niveles plasmáticos de TSH.¹ Actualmente, no existe un consenso universal para la población de mujeres gestantes sobre los rangos de normalidad de TSH. Está descrito, que los niveles de TSH varían dependiendo de la etnia, el consumo de yodo en cada población, y el tipo de test que se realice en el laboratorio. Es por esto, que la Asociación Americana de la Tiroides, recomienda utilizar rangos de referencia específicos para cada trimestre, y específicos para cada población. Sin embargo, cuando dichos rangos no estén disponibles, se recomienda utilizar un límite inferior 0.4 mIU/L menor al mismo límite en mujeres no gestantes, y un límite superior 0.5 mIU/L menor al mismo límite en mujeres no gestantes.¹⁰ O bien, un límite superior de 2.5 mIU/L en el primer trimestre de embarazo, y de 3.0 mIU/L en el segundo y tercer trimestre de embarazo.¹

Respecto a los niveles de hormonas tiroideas T3 y T4 totales, como se mencionó anteriormente, incrementan durante el embarazo. Es por esto que el límite superior en el embarazo, puede ser calculado añadiendo un 5% por semana (respecto al límite superior de normalidad en adultos no gestantes), entre la semana 7 y 16 de gestación, momento en el cual los niveles de TBG alcanzan una meseta, y los niveles de T3 y T4 totales se estabilizan a un 150% del límite superior normal que se ve en mujeres no embarazadas.¹⁰

Asimismo, el índice de T4 libre se considera más preciso que los niveles directos de T4 libres, ya que se ve menos afectado por las altas concentraciones de TBG en plasma. El índice de T4 libre se ve aumentado en el primer trimestre de embarazo, y regresa a los rangos de normalidad de mujeres no embarazadas en el segundo y tercer trimestre de gestación.¹⁰

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Hipertiroidismo

El hipertiroidismo clínico, se caracteriza por disminución de los niveles de TSH por debajo de los rangos de normalidad trimestre-específicos, y un aumento de los niveles libres de T4, o bien, del índice de T4 libre.^{1, 3}

A pesar de no ser la etiología más frecuente, condiciones que cursan con niveles especialmente altos de hCG, como embarazo múltiple, mola hidatiforme; y, más frecuentemente hiperémesis gravídica, pueden provocar un trastorno conocido como hipertiroidismo gestacional, o bien, hipertiroidismo transitorio no autoinmune del embarazo temprano. Es un trastorno autolimitado, que en la mayoría de los casos resuelve de forma espontánea entre la semana 14-20 de gestación, una vez que ha pasado el pico máximo de hCG alrededor de la semana 12. Usualmente, las pacientes tienen mínima o nula sintomatología tiroidea, y, a diferencia de la enfermedad de Graves, no se requiere el uso de anti-tiroideos, pues la entidad además de ser autolimitada, no se relaciona con efectos adversos obstétricos.¹ Por otro lado, la etiología que sí es responsable de la mayoría de los casos de hipertiroidismo en el embarazo, es la enfermedad de Graves, cuyo mecanismo fisiopatológico yace en la presencia de auto-anticuerpos contra el receptor de TSH.^{1, 3}

El curso natural de la enfermedad de Graves, es una exacerbación de la misma en el primer trimestre de embarazo y en el periodo del post-parto. Con un adecuado control, el desenlace materno-fetal es adecuado, no obstante, cuando el tratamiento es sub-optimo, se asocia a múltiples complicaciones.¹

La clínica de la enfermedad de Graves, incluye signos y síntomas clásicos de hipertiroidismo por cualquier otra causa; como intolerancia al calor, aumento en la frecuencia de la evacuación intestinal, piel caliente, taquicardia, palpitaciones, hipertensión, tremor, nerviosismo, sudoración, y pérdida de peso. Además, signos que orientan específicamente a una etiología por Graves, son el exoftalmos con retracción palpebral (conocida como la oftalmopatía de Graves), y el mixedema pretibial (conocido como la dermatopatía de Graves).³

Ante la sospecha clínica por un debut en el embarazo, además de las pruebas de función tiroidea ya mencionadas, la presencia en plasma de anticuerpos contra el receptor de TSH confirmarían el diagnóstico.¹

Respecto al tratamiento, las dos opciones clásicas disponibles son el propiltiouracilo (PTU), y el metimazol. En el embarazo, se prefiere el PTU por dos razones. La primera de ellas, es que se considera más efectivo, porque como efecto sobreagregado, inhibe la conversión periférica de T4 a T3 (mismo que es biológicamente más activo).⁴ Y, en segundo lugar, para evitar la embriopatía por metimizol, que ocurre principalmente en el primer trimestre de embarazo durante la organogénesis fetal, y se caracteriza por atresia de coanas, atresia esofágica, aplasia cutis, características dismórficas menores, y retraso en el desarrollo psicomotor.^{1, 3, 4}

Sin embargo, la Food and Drug Administration realizó una alerta de seguridad por la hepatotoxicidad asociada al PTU, por esta razón, en la práctica clínica muchas veces se decide el tratamiento con PTU el primer trimestre de embarazo, y con metimazol el segundo y tercer trimestre de embarazo, una vez que ha concluido la organogénesis. No obstante, la incidencia de este efecto adverso, se describe en 0.1% de las mujeres tratadas con PTU, por esta razón, muchos clínicos optan por mantener el PTU como fármaco anti-tiroideo durante todo el embarazo.⁴

Por otro lado, respecto a los efectos adversos hematológicos de las tionamidas, se describen la leucopenia transitoria y la agranulocitosis, en 10% y 0.3% de las pacientes tratadas, respectivamente. En el caso de la leucopenia, al ser autolimitada, no es necesaria la suspensión del fármaco; sin embargo, en la agranulocitosis al ser una entidad clínica potencialmente mortal, se debe suspender inmediatamente el tratamiento tan pronto como sea sospechada. Asimismo, se describe que 20% de las pacientes tratadas con PTU desarrollan anticuerpos antineutrófilos citoplasmáticos (ANCA), sin embargo, solo un porcentaje se asocian, posteriormente, a algún tipo de vasculitis; principalmente de afectación cutánea.⁴ Dentro del manejo no médico del hipertiroidismo, se encuentra la tiroidectomía total. Durante el embarazo se suele evita el manejo quirúrgico, no obstante, el American College of Obstetricians and Gynecologists (ACOG) recomienda que, en caso de ser necesario, se realice idealmente durante el segundo trimestre de embarazo, debido al menor riesgo de aborto espontáneo. La cirugía debería ser considerada en aquellas pacientes con hipertiroidismo severo e inadecuada respuesta a altas dosis de tionamidas, alergias severas a los fármacos, o reacciones adversas severas que contraindiquen su continuación, como la agranulocitosis. Se debe tener en consideración que posterior a la cirugía, los niveles de anticuerpos contra el receptor de TSH disminuyen de forma lenta, pudiendo tardar hasta 18 meses en desaparecer, por lo tanto, el riesgo de tirotoxiosis fetal puede persistir posttiroidectomía.¹¹

El tratamiento con yodo radiactivo, por otra parte, está absolutamente contraindicado durante el embarazo, debido a que el mismo cruza la barrera placentaria y puede causar hipotiroidismo permanente en el feto por ablación de su glándula tiroidea. También se encuentra contraindicado en la lactancia, debido a que, durante este período, la mama concentra una gran cantidad de yodo, lo cual supone un doble riesgo materno-neonatal, tanto por el riesgo de consumo de yodo radiactivo en la leche materna por parte del niño, como el riesgo de irradiación significativa de la mama materna.^{4, 11}

Por último, respecto a los desenlaces materno-fetales asociados al mal control de la patología hipertiroidea en el embarazo, destacan la hipertensión inducida por el embarazo, preeclampsia con criterios de severidad, aborto, parto pre-término, insuficiencia cardíaca congestiva, tormenta tiroidea, y la disfunción tiroidea fetal.1 Por lo tanto, resulta de vital importancia mantener un adecuado control, tanto en la paciente gestante, como en la paciente ya conocida con patología hipertiroidea con deseos de concepción, pues se ha reportado infertilidad primaria o secundaria, en un 5.8% de las pacientes hipertiroideas.¹²

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Hipertiroidismo subclínico

El hipertiroidismo subclínico es más prevalente en gestantes de áreas con deficiencia de yodo conocida.¹³

Se caracteriza por niveles de TSH inferiores al límite trimestre-específico, y niveles de T4 libre o índice de T4 dentro del rango de normalidad. Esto, aunado a la ausencia de anticuerpos contra el receptor de TSH, pueden corresponder a un hallazgo fisiológico normal del primer trimestre de embarazo, por los cambios fisiológicos anteriormente discutidos.¹

Un aspecto importante respecto a esta entidad clínica, es que, a diferencia del hipertiroidismo clínico, no se relaciona con resultados adversos maternos ni fetales, por lo tanto, no se recomienda tratamiento antitiroideo en estas pacientes, pues no existe beneficio demostrado en la madre ni en el feto.¹³

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Hipotiroidismo

El hipotiroidismo clínico, se caracteriza por aumento de los niveles de TSH por encima del límite trimestre-específico, y disminución de los niveles de T4 libre o del índice de T4. O bien, TSH >10 mIU/L sin importar los niveles de T4.¹

En regiones con adecuada suplementación de yodo dietético, las etiologías más comunes son la tiroiditis autoinmune, conocida como tiroiditis de Hashimoto, y la post-ablación de tiroides ya sea quirúrgica o inducida con yodo radiactivo.^{1, 14}

La clínica del hipotiroidismo incluye signos inespecíficos como fatiga, disminución de la evacuación intestinal, molestias musculares, aumento de peso, o intolerancia al frío.^{1, 3}

Ante la sospecha clínica de un debut de tiroiditis de Hashimoto durante el embarazo, además de las alteraciones en las pruebas de función tiroidea ya discutidas, la presencia de anticuerpos anti-tiroperoxidasa séricos, confirmaría el diagnóstico.¹ Se ha demostrado, con contundente evidencia científica, que el hipotiroidismo clínico se asocia a resultados adversos materno-fetales, como mayor riesgo de hipertensión gestacional, preeclampsia, parto pre-término y, por lo tanto, bajo peso al nacer, aborto y óbito fetal, y efectos neurocognitivos perjudiciales en el feto, como desarrollo de menor coeficiente intelectual. Es por esto, que resulta indispensable un tratamiento óptimo que garantice el bienestar de la unidad materno-fetal.¹⁴

En un reciente estudio finlandés, se demostró que, en los últimos años, se ha incrementado la tasa de prescripción de levotiroxina durante el embarazo. Específicamente, del 2004 al 2016, la prescripción de la misma aumentó más de cinco veces. Lo cual sugiere, que ha aumentado tanto el tamizaje como la conciencia sobre el hipotiroidismo en el embarazo y sus efectos deletéreos, así como que ha disminuido el límite superior de TSH a partir del cual se decide prescribir el fármaco.¹⁵

Respecto al tratamiento, la American Thyroid Association y la American Association of Clinical Endocrinologists recomiendan la prescripción de levotiroxina en dosis de
1-2 microgramos por kg de peso diarios, o bien, aproximadamente 100 microgramos diarios. La evaluación de la eficacia terapéutica, y los ajustes de dosis se realizan guiados por los niveles de TSH cada 4-6 semanas. La meta terapéutica, consiste en niveles de TSH menores a 2.5 mIU/L. Es importante resaltar que, relacionado a un incremento en los niveles de estrógeno durante el embarazo, el mismo se asocia con un aumento en los niveles de T4 en un tercio de las pacientes ya conocidas hipotiroideas en tratamiento. Es por esto que, resulta razonable aumentar de forma anticipada la dosis de levotiroxina en 25% al momento de confirmar la gestación en estas pacientes.³

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Hipotiroidismo subclínico

Esta entidad clínica, se define como niveles de TSH superiores al límite trimestreespecífico, y niveles de T4 libre o índice de T4 dentro de rangos normales.¹

Múltiples estudios se han realizado para estudiar la asociación o no del hipotiroidismo subclínico, con resultados adversos materno-fetales. En algunos, pero no en todos los estudios, sí se ha asociado a complicaciones maternas, fetales y neonatales.¹

En un reciente estudio llevado a cabo en mujeres embarazadas con hipotiroidismo subclínico y anticuerpos antitiroperoxidasa negativos, no se observó diferencia estadísticamente significativa en el riesgo de parto pretérmino, en mujeres tratadas con levotiroxina respecto a aquellas que no recibieron tratamiento, en el grupo de mujeres con TSH entre 2.5 y 4 mIU/L. Sin embargo, en aquellas mujeres con TSH > 4 mIU/L, sí se demostró un menor riesgo de parto pre-termino en el grupo tratado con levotiroxina, respecto aquellas que no recibieron tratamiento.¹⁶

No obstante, actualmente el ACOG refiere que no existe evidencia de que la identificación y el tratamiento del hipotiroidismo subclínico durante el embarazo, mejore los resultados obstétricos. Por lo tanto, en este momento no recomiendan el tratamiento del mismo.³

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Conclusión

Los trastornos tiroideos durante el embarazo son entidades clínicas con distintas formas de presentación, y representan parte de las patologías endocrinológicas más frecuentes del embarazo.

Para una correcta interpretación de pruebas de función tiroidea, es preciso conocer los cambios anatomo-fisiológicos tiroideos que ocurren durante el proceso de gestación.

Las formas clínicas o manifiestas, tanto de hipertiroidismo como de hipotiroidismo, se asocian de forma contundente a resultados adversos obstétricos, por lo que es vital la oportuna identificación de estas patologías y el tratamiento óptimo de las mismas, para garantizar el bienestar de la unidad materno-fetal.

Respecto a las formas subclínicas, no hay evidencia científica contundente en la actualidad que las relacione con resultados adversos materno-fetales, por lo cual, no precisan de tratamiento médico.

En la enfermedad autoinmune eutiroidea durante el embarazo, a pesar de estar asociada a complicaciones obstétricas como parto pre-término, no se aconseja el tratamiento rutinario con levotiroxina, pues no se ha asociado a beneficios en la tasa de nacidos vivos.

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Conflicto de interés

Los autores declaran que no existen conflictos de interés ni beneficios económicos al realizar este artículo.

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Generalidades de la Colecistitis Aguda Acalculosa
Overview of acute acalculous cholecystitis

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Introducción

La colecistitis aguda acalculosa (CAA) es la inflamación aguda de la vesícula biliar en ausencia de litiasis biliar. La colecistitis aguda típicamente se manifiesta con dolor en cuadrante superior derecho y fiebre que puede asociar náuseas, vómitos e ictericia y es responsable del 3-10% de todos los casos de dolor abdominal; en la gran mayoría de las veces, se trata de una colecistolitiasis; pocas veces se trata de una colecistitis acalculosa, sin embargo, esta forma de colecistitis presenta manifestaciones atípicas, con etiologías complejas, rápida evolución y está asociada con mayores tasas de morbilidad y mortalidad, incluyendo complicaciones como gangrena y perforación. El tratamiento definitivo de la CAA incluye colecistectomía o drenaje de la vesícula biliar. El manejo por lo general es personalizado basado en la edad, severidad de la enfermedad, complicaciones y tolerancia a la cirugía.^{1, 3}

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Metodología

Se realizó una revisión bibliográfica extensa de artículos y reportes de casos con información pertinente sobre colecistitis aguda acalculosa. Para ello, se realizó una búsqueda en las bases de datos de Up To Date, Pubmed y Medline mediante palabras clave como “colecistitis aguda”, “colecistitis acalculosa” y “vesícula biliar”. Se incluyeron aquellos artículos con una antigüedad menor a 5 años, en idioma español o inglés. Se excluyeron artículos sin información pertinente sobre el tema. En total se utilizaron 17 artículos para la elaboración de esta revisión bibliográfica.

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Epidemiología

La CAA representa el 5-10% de todas las colecistitis agudas en personas adultas y por lo general se presenta en un contexto de enfermedades críticas o posterior a una cirugía. En población pediátrica, la CAA es la forma más frecuente de colecistitis aguda, representando cerca de un 50-70% de los casos de colecistitis aguda.⁴

En general la CAA, tiene una predisposición igual entre hombres y mujeres, sin embargo, se ha visto que los hombres tienen mayor riesgo de desarrollar CAA posterior a una cirugía. La CAA ocurre en el 0.2-0.4% de todos los pacientes críticamente enfermos, en el 0.7-0.9% de los pacientes posterior a una reconstrucción de aorta abdominal abierta y en un 0.12% de los pacientes posterior a una cirugía cardíaca.^{1, 3, 5} Además, otros factores de riesgo asociados a la CAA incluyen trauma, cirugía reciente, shock, quemaduras, sepsis, ayuno prolongado, nutrición parenteral, trasplantes de médula ósea, enfermedad arterial coronaria, diabetes mellitus, enfermedad renal crónicas en estadios terminales, insuficiencia cardíaca, inmunosupresión, ventilación mecánica y vasculitis.² Sin embargo, la CAA también se puede presentar en pacientes previamente sanos.⁶

La CAA está asociada a una mayor morbilidad y mortalidad que la colecistolitiasis, alcanzando una mortalidad que varía entre 30-50%; sin embargo, hay que tomar en cuenta que por lo general la CAA ocurre en paciente críticamente enfermos y la mortalidad podría estar dada por su patología de fondo.^{3, 5}

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Patogénesis

Los factores patogénicos que se han identificado en la CAA incluyen la estasis, la isquemia y la infección directa. La estasis biliar se ha visto que contribuye con la aparición de CAA al producir un aumento de la presión intraluminal, lo cual aumenta la tensión en la pared de la vesícula biliar; esto produce una alteración en el flujo arterial, linfático y venoso de la pared de la vesícula biliar. El ayuno prolongado y la nutrición parenteral están asociadas a la formación de barro biliar y, por lo tanto, de la estasis biliar. También, malformaciones congénitas como la vesícula biliar multiseptada y el quiste del colédoco pueden interrumpir el flujo biliar normal.^{2, 6} Además, la estasis puede llevar a la colonización bacteriana, lo cual contribuye a la respuesta inflamatoria.⁵

Otro mecanismo crítico en la CAA es la isquemia local. La vesícula biliar es un órgano susceptible a la isquemia ya que su irrigación está dada por una arteria terminal, en este caso la arteria cística. Situaciones como el trauma, cirugías cardíacas, shock y quemaduras se han identificado como factores etiológicos de CAA, con la hipoxia como mecanismo fisiopatológico principal.⁶

Una gran cantidad de patógenos pueden invadir el epitelio de la vesícula biliar. Por lo general, la invasión bacteriana está causada por bacilos Gram negativos y en menor medida por bacilos Gram positivos.¹ Se ha demostrado que las Salmonella enterica del tipo Typhi tiene un tropismo por el epitelio de la vesícula biliar.⁶ Aunque la fisiopatología no está completamente definida, el mecanismo propuesto es mediante: 1) reacción mediada por endotoxinas, lo cual lleva a estasis biliar y posteriormente a daño epitelial, 2) bacteremia establecida con infección directa del sistema biliar, 3) drenaje linfático proveniente del tracto gastrointestinal y 4) ascenso retrógrado por el tracto biliar.⁷

La colecistitis acalculosa también se presenta en el contexto de una infección viral; sin embargo, la patogénesis no ha sido completamente dilucidada debido a la posible complejidad de sus factores (efecto de mediadores proinflamatorios, lesión por reperfusión, estasis biliar).⁸ Las infecciones virales que se han visto que tienen mayor asociación con CAA es la infección por el virus del Epstein-Barr, sin embargo, también otro patógenos virales pueden presentar CAA como citomegalovirus, virus del dengue, virus de hepatitis A, virus de hepatitis B y el virus de inmunodeficiencia humana.⁹ El virus de Epstein Barr ha sido documentado como la causa infecciosa más prevalente de CAA, empero, el mecanismo fisiopatológico sigue sin ser esclarecido, aunque se cree que puede estar involucrada la invasión directa del virus, procesos de vasculitis y reacciones autoinmunes.^{6, 10} También, recientemente se han descrito casos de CAA en pacientes con SARS-CoV-2, incluso como manifestaciones tempranas de la infección.¹¹ Más raramente, también se han reportado casos de CAA secundarios a una infección del virus de la hepatitis C.¹²

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Manifestaciones clínicas

Las presentaciones clínicas de la CAA varían según la severidad de la enfermedad y de la causa predisponente de fondo. En el contexto de los pacientes ambulatorios, la queja principal de las personas consultantes con CAA es el dolor en el cuadrante superior derecho del abdomen; además, la mayoría de los pacientes no manifiestan fiebre al momento de la presentación.¹³ Además, pueden asociar náuseas o intolerancia a la vía oral. A la exploración física puede haber dolor a la palpación profunda en el cuadrante superior derecho (signo de Murphy).⁵ En pacientes críticamente enfermos, la aparición de fiebre sin causa aparente puede ser la única manifestación de CAA; por lo general, se puede palpar una masa en el cuadrante superior derecho y rara vez presenta ictericia.²

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Diagnóstico

El diagnóstico de CAA requiere sospecha clínica y debe ser considerado en todo paciente críticamente enfermo con sepsis o ictericia sin foco aparente de infección. El examen físico y las pruebas de laboratorio por lo general no son suficientes para el diagnóstico en el contexto de un paciente críticamente enfermo.³

Las pruebas de laboratorio pueden presentar leucocitosis (70-85% de los pacientes), alteraciones en la función hepática (hiperbilirrubinemia de predominio directa y leve incremento en fosfatasa alcalina sérica y aminotransferasas séricas). El diagnóstico se basa en los síntomas y signos, aunado a los hallazgos imagenológicos y la exclusión de diagnóstico alternativos, como colecistitis aguda calculosa, pancreatitis aguda, absceso hepático o subfréncio y pielonefritis derecha.²

En una CAA, el ultrasonido podría mostrar una distensión de la vesícula biliar, con engrosamiento de la pared (3.5-4 mm o más si la vesícula biliar está distendida al menos 5 cm longitudinalmente y el paciente no tiene ascitis o hipoalbuminemia) e inflamación y líquido pericolecístico o edema subseroso en ausencia de litos. Otros probables hallazgos incluyen gas intramural, barro biliar o hidrops. Los pacientes críticamente enfermos por lo general tienen hallazgos anormales sin ser una CAA, lo cual disminuye la especificidad de este método.^{2, 14}

La tomografía axial computarizada (TAC) tiene una alta sensibilidad, sin embargo, carece de especificidad, debido a que hasta un 96% de los pacientes críticamente enfermos, podrían presentar alteraciones en la vesícula biliar en una TAC. En este estudio de imagen, se podría observar aumento del grosor de la pared de la vesícula biliar, aumento de la densidad de la bilis, aumento de la longitud perpendicular de la vesícula biliar, edema subseroso, gas en la vesícula biliar y ascitis. En una CAA, el hallazgo más específico en la TAC es gas en la vesícula biliar, con una especificidad del 99.2%, aunque con una muy baja sensibilidad del 11.1%.¹⁴

Otro estudio útil en la CAA es la gammagrafía hepatobiliar con colecistoquinina, en donde retrasos en la opacificación de la vesicular biliar después de una hora, hacen que el estudio se considere positivo. Este estudio cuenta con una especificidad del 58-88% para ACC, sin embargo, falsos positivos pueden ocurrir en: enfermedad hepatocelular severa, ayuno, nutrición parenteral, esfinterotomía biliar, enfermedad crítica, rápido vaciamiento biliar e hiperbilirrubinemia.²

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Complicaciones

Las complicaciones de la CAA son similares a las de la colecistolitiasis e incluye: colecistitis hemorrágica, colecistitis gangrenosa, colecistitis enfisematosa y perforación de la vesícula biliar. La colecistitis gangrenosa se puede observar en más del 50% y la perforación en más del 10% de los pacientes con CAA. La perforación de la vesícula biliar puede resultar en una fístula colecistoentérica, formación de absceso o perforación libre con peritonitis generalizada.^{2, 15}

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Tratamiento

Las opciones terapéuticas definitivas incluyen colecistectomía, ya sea laparoscópicamente o por cirugía abierta, y drenaje mediante colecistostomía percutánea o el drenaje endoscópico guiado por ultrasonido. Además, es importante la antibioticoterapia, la fluidoterapia y el manejo del dolor. La colecistectomía se puede realizar mediante laparoscopía y laparotomía; por otro lado, la colecistostomía percutánea es el drenaje de la vesícula biliar mediante un catéter percutáneo a través del hígado y el abdomen. Por último, el drenaje endoscópico guiado por ultrasonido de la vesícula biliar consiste en el drenaje de la vesícula biliar mediante métodos endoscópicos; en el caso de la CAA, se puede utilizar el acceso transpapilar de la vesícula biliar mediante la colocación de un stent en la vía biliar.^{1, 3}

El tratamiento de la CAA se basa en el grado de severidad de la CAA. En casos donde haya una indicación de emergencia para colecistectomía, el único tratamiento es la colecistectomía; estas indicaciones incluyen: necrosis de la vesícula biliar, colecistitis enfisematosa y perforación de la vesícula biliar. Si no hay indicaciones de colecistectomía de emergencia y el paciente está críticamente enfermo o no aptos para sobrellevar una anestesia general, la CAA se debe tratar con colecistostomía percutánea.

Por último, si no hay indicación de colecistectomía y hay un riesgo quirúrgico y anestésico bajo, se puede realizar ya sea una colecistectomía o una colecistostomía, basado en la disponibilidad de recursos y preferencia del paciente.¹ En general, en cuanto a los métodos de drenaje, se prefiere la colecistostomía percutánea sobre el drenaje endoscópico de la vesícula biliar debido a seguridad, facilidad y costos, e incluso, el abordaje endoscópico se ha reservado para aquellos pacientes en los que la colecistostomía percutánea está contraindicada o aquellas personas con una anatomía en donde no sea factible el abordaje percutáneo (coagulopatías o cirrosis).^{1, 16}

A pesar de que la colecistectomía percutánea de la vesícula biliar es una buena opción terapéutica, no existe un consenso sobre sus indicaciones precisas y su superioridad con respecto a la colecistectomía.¹⁷

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Conclusiones

La CAA es una forma poco frecuente de colecistitis aguda que es importante conocer debido a que su diagnóstico requiere una alta sospecha clínica, además de los estudios complementarios y debe ser sospechada en paciente críticamente enfermos o posterior a una cirugía.

La CAA es una patología multifactorial y con mecanismos variados de su fisiopatología, aunque tres factores claves influyen en su patogénesis, los cuales son la estasis, la isquemia y la invasión directa.

El tratamiento depende de la severidad de la enfermedad y las condiciones del paciente. Las dos terapias definitivas son la colecistectomía y el drenaje de la vesícula biliar, siendo la colecistectomía la alternativa de emergencia en caso de necrosis de la vesícula biliar, colecistitis enfisematosa y perforación de la vesícula biliar.

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Conflicto de interés

Los autores declaran no tener conflictos de interés.

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Generalidades de la Diabetes Insípida Central y Nefrogénica
Overview of Central and Nephrogenic Diabetes Insipidus

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Método

Esta revisión bibliográfica se realizó mediante una búsqueda en bases de datos de UpToDate, Pubmed y el Sistema de Bibliotecas, Documentación e Información de la Universidad de Costa Rica. Para ello, se utilizaron criterios de inclusión mediante búsquedas relacionadas a “Síndrome Poliuria Polidipsia”, “Diabetes Insípida”, “Diabetes Insípida central”, “Diabetes Insípida Nefrogénica”. Se utilizaron 17 artículos en el idioma original inglés y con antigüedad máxima de 5 años, comprendiendo un periodo de 2019 - 2023.

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Introducción

La diabetes insípida (DI) es una enfermedad que forma parte del síndrome de poliuria-polidipsia. Se caracteriza por poliuria hipotónica (excreción urinaria de más de 50mL/ kg/24h) y polidipsia (ingesta de más de 3L/día).¹

Las formas más frecuentes de DI son la central y la nefrogénica. La forma central ocurre por una secreción insuficiente de hormona antidiurética (ADH) o vasopresina en el hipotálamo. La DI nefrogénica ocurre por una respuesta renal reducida a niveles fisiológicos de hormona antidiurética. En la mayoría de casos, tanto la forma central como la nefrogénica son adquiridas, sin embargo, también existen formas congénitas que se revisarán más adelante. Es importante al momento de sospechar el diagnóstico, tomar en cuenta formas secundarias de poliuria que pertenecen al síndrome poliuria polidipsia, por ejemplo, polidipsia primaria.²

Existe una tercera forma de la enfermedad, la DI gestacional, que es aún menos frecuente y ocurre por aumento del metabolismo enzimático (por la vasopresinasa placentaria) de la ADH durante el embarazo.^1,3

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Objetivo

El objetivo de esta revisión bibliográfica es sintetizar de fuentes bibliográficas recientes la epidemiología, fisiopatología, manifestaciones clínicas, diagnóstico y tratamiento de la diabetes insípida, tanto central como nefrogénica. Así como brindar conclusiones que puedan ser útiles para la práctica de medicina general en cuanto al conocimiento de esta enfermedad.

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Epidemiología

La DI es una enfermedad poco frecuente, con una prevalencia de 1:25 000, que no tiene predilección en cuanto al sexo. Se puede presentar a cualquier edad dependiendo de su etiología.² Las formas hereditarias se van a presentar más tempranamente, mientras que las formas adquiridas suelen presentarse posterior a la temprana infancia. Las formas adquiridas de la enfermedad son mucho más comunes, menos de 10% de los casos de DI central o nefrogénica se deben a causas hereditarias.¹

La forma más común de DI es la central, en la mayoría de los casos debido a causas adquiridas por daño en las células productoras de vasopresina en la neurohipófisis.³

En cuanto a la DI nefrogénica adquirida, se debe hasta en un 30% al uso crónico de tratamiento con litio. Sobre las causas hereditarias de DI nefrogénica, se ha estimado en algunos estudios un 90% de casos debido a mutaciones en el gen AVPR2.¹

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Fisiopatología

La ADH o vasopresina se produce en el núcleo supraóptico y paraventricular del hipotálamo, posteriormente es secretada por la glándula pituitaria o hipófisis en respuesta al aumento en la osmolalidad plasmática o hipovolemia. El umbral para la secreción de ADH es 280 – 290mOsm/ kg, al haber un aumento por encima de este umbral se estimula la secreción de la misma.⁴

DI NEFROGÉNICA

La ADH tiene su acción a nivel de los receptores V2 en la membrana basolateral de las células principales del túbulo colector y la región ascendente gruesa del asa de Henle en el riñón. Una vez que se da la unión estos receptores se estimula la producción intracelular de adenosin monofosfato cíclico (AMPc), que a su vez activa la protein kinasa dependiente de AMPc. La proteína se encarga de la fosforilación y translocación de las acuaporinas 2 (AQP2) a la membrana apical del túbulo colector. De esta manera, se permite la difusión de agua a través de las células principales y el intersticio, lo cual genera una mayor reabsorción de agua a través de la médula renal por gradiente de concentración. Favoreciendo como resultado final la capacidad de concentración de orina.^{4, 5}

La DI nefrogénica es causada por insensibilidad renal a niveles fisiológicos de ADH, generando poliuria y consecuentemente lleva a polidipsia. De las formas congénitas, lo más frecuente es que ocurran mutaciones en el gen AVPR2, pero también pueden ocurrir mutaciones del canal de AQP2.⁴ El gen AVPR2 que codifica para una proteína G que se acopla al receptor hormonal V2, se localiza en el cromosoma X, por lo que las mutaciones en el mismo van a ser ligadas al X y generalmente afecta individuos de sexo masculino.^{6, 7}

La DI nefrogénica adquirida es debida principalmente a medicamentos, dentro de los cuales destacan aminoglicósidos, foscarnet, rifampicina, furosemida, colchicina y más comúnmente el litio. La acumulación citotóxica de Litio en las células lleva a una disminución de la expresión de AQP2.⁸ Su fisiopatología también se ha visto asociada con anormalidades electrolíticas y uropatías obstructivas.⁴

DI CENTRAL

El mecanismo fisiopatológico común de la DI central es una producción o secreción insuficiente de ADH. La mayoría de los casos de DI central son adquiridos por daño en las células productoras de ADH, por ejemplo: trauma, cirugía, causas vasculares o enfermedades granulomatosas.³

Existen además un grupo enfermedades congénitas que se han asociado con DI central, dentro de ellas la DI central familiar y el Síndrome de Wolfram. La DI central familiar es una enfermedad autosómica dominante causada por mutaciones en el gen que codifica para la ADH. A pesar de ser una enfermedad autosómica dominante, la enfermedad en individuos afectados puede pasar desapercibida, debido a que se puede producir ADH funcional a partir del alelo que no está afectado, y el retículo endoplásmico degrada la ADH que tiene la mutación, por lo que la enfermedad puede no tener manifestaciones clínicas.⁹

El síndrome de Wolfram es un síndrome caracterizado por DI central, diabetes mellitus, atrofia óptica y sordera, con manifestaciones cognitivas o psiquiátricas que aparecen con el desarrollo de la enfermedad. Es causado por defecto de al menos dos genes, el WFS1 y CISD2, que codifican para proteínas del retículo endoplásmico que afectan la homeostasis del Calcio. La DI en este síndrome se presenta debido a una pérdida de neuronas secretoras de ADH en el núcleo supraóptico y procesamiento inadecuado de los precursores de ADH.⁹

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Presentación Clínica

Los síntomas pivote en DI son poliuria (excreción urinaria de más de 40-50mL/kg/día) y polidipsia (ingesta de agua de más de 100mL/kg/día). Estos síntomas pueden presentarse de manera gradual o abrupta, dependiendo de la etiología de la enfermedad. Los pacientes además pueden reportar nicturia, fatiga, dificultad para dormir y pérdida de peso.⁵ El inicio abrupto de los síntomas, la persistencia de los síntomas durante la noche y la preferencia por bebidas frías son típicos de DI y son elementos de la historia que pueden ayudar a diferenciarlo de otras etiologías del síndrome de poliuria-polidipsia como la polidipsia primaria. Sin embargo, existen etiologías de DI central que suelen presentar síntomas de manera gradual o larvada, como síndromes inflamatorios, post radiación o por mutaciones en el gen que codifica para ADH.¹⁰

Debido a que los síntomas pueden estar presentes tanto en DI como polidipsia primaria, suele ser difícil diferenciarlas clínicamente. Además, si bien las comorbilidades psiquiátricas suelen ser más comunes en polidipsia primaria, también se han observado en DI con menor frecuencia.¹⁰

En niños, se pueden presentar síntomas como frecuencia urinaria, nicturia, enuresis, sed e irritabilidad. En casos de DI severa existe riesgo de presentar deshidratación severa y falla para progresar.⁵

La historia clínica y el examen físico se deben dirigir de manera que se puedan identificar elementos sugestivos de enfermedad intracraneal, trauma o cirugía reciente, déficits hormonales hipofisiarios concomitantes, enfermedades renales u otras enfermedades sistémicas. Así como identificar ingesta de medicamentos que puedan estar relacionados con DI.⁵

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Diagnóstico

Para el diagnóstico de DI se pueden seguir los siguientes pasos: 1) confirmar la poliuria 2) confirmar que la poliuria sea hipotónica 3) determinar el tipo de DI 4) determinar la causa de DI.⁵

1. CONFIRMAR POLIURIA

Poliuria se define como excreción de más de 40-50mL/kg/ día de orina. Una vez confirmada la misma se puede continuar con los otros pasos diagnósticos.⁵

2. CONFIRMAR POLIURIA HIPOTÓNICA

Se debe medir la osmolalidad de la orina, la DI se debe sospechar en caso de que la orina tenga una osmolalidad menor a 300mOsm/kg. Si la osmolalidad urinaria es mayor a 800mOsm/kg se deben considerar otras causas de diuresis osmótica como estados hiperglicémicos, diabetes mellitus, enfermedad renal, estados catabólicos, alta ingesta de proteínas, uso de medicamentos como diuréticos o manitol.⁵

La presencia poliuria hipoosmolar en presencia de hiperosmolalidad plasmática (más de 300mOsm/kg) e hipernatremia (más de 145mEq/L) son sugestivos de DI. Por el contrario, en polidipsia primaria ambos parámetros son normales o bajos.⁵

Clásicamente se utiliza el test de deprivación de agua para diferenciar DI de polidipsia primaria. En individuos con polidipsia primaria o sanos, la respuesta fisiológica a la deprivación de agua es un estímulo en la secreción de ADH, que lleva consecuentemente a un aumento en la osmolalidad urinaria de más de 800mOsm/kg. Por el contrario, en pacientes con DI no hay capacidad de concentrar la orina, de manera que la misma permanece diluida (con osmolalidad menor a 300mOsm/kg).⁵ Estos valores de corte para el test de deprivación de agua fueron determinados con una cohorte pequeña de pacientes, y en nuevos estudios se ha demostrado una baja precisión diagnóstica, siendo todavía más baja para diagnóstico de polidipsia primaria, por lo que se han propuesto otros elementos como la medición de copeptina para aumentar la precisión diagnóstica.¹¹ Es necesario hacer énfasis en la importancia de diferenciar DI de polidipsia primaria, debido a que un diagnóstico erróneo y tratamiento con desmopresina a individuos con polidipsia primaria, puede tener efectos adversos graves como intoxicación por agua.³

3. DETERMINAR EL TIPO DE DI

En el algoritmo clásico, posterior a la finalización del test de deprivación de agua, los pacientes que persisten con osmolalidad urinaria menor a 300mOsm/kg continúan con la segunda parte del test. Este segundo paso consiste en administrar desmopresina intramuscular o subcutánea, con el objetivo de diferenciar DI central y nefrogénica. En DI central con la administración de la hormona, se espera que haya respuesta renal y la osmolalidad urinaria aumente, mientras que en DI nefrogénica la osmolalidad urinaria se mantiene baja.¹²

La medición de los niveles de ADH al finalizar el test de deprivación de agua (antes de administrar vasopresina) también se ha utilizado clásicamente en el algoritmo diagnóstico de DI. Los resultados esperados son: que sean bajos en DI central, altos en DI Nefrogénica y normales o bajos en polidipsia primaria o DI central parcial. Sin embargo, la ADH es un péptido pequeño que se metaboliza rápidamente por lo que su medición no es siempre fidedigna.5 La copeptina es un péptido que se secreta junto a la ADH, cuya función fisiológica no se tiene clara, que es mucho más estable que la hormona, por lo que su medición ha probado tener alta precisión diagnóstica en DI.^{5, 11}

Los niveles de copeptina basales se han utilizado para el diagnóstico de DI y diferenciar si es central o Nefrogénica. Niveles basales < 2.6pmol/L es diagnóstico de DI central, mientras que niveles basales de > 21.4pmol/L es diagnóstico de DI nefrogénica. Si los niveles son indeterminados, se sugiere DI central o polidipsia primaria, en este caso es necesario medir la copeptina posterior a una infusión de solución hipertónica (250mL en 15min, seguido de una infusión a 0.15mL/g/min hasta alcanzar natremia de 150mEq/L). En individuos sanos o polidipsia primaria este estímulo va a producir la liberación de ADH, por lo que niveles de > 4.9 pmol/L indican polidipsia primaria y niveles < 4.9 pmol/L son sugestivos de DI central. La medición de niveles de copeptina han demostrado aumentar la precisión diagnóstica de la enfermedad.^{5, 11}

4. DETERMINAR LA CAUSA DE DI

Para determinar la causa de DI, se tiene que tomar en cuenta el amplio diagnóstico diferencial de tanto DI central y DI nefrogénica, tomando en cuenta que en ambos casos las formas adquiridas son más frecuentes.⁴

DI NEFRO GÉNICA

Para el diagnóstico de DI nefrogénica en niños, se tiene que tener en cuenta dentro del diagnóstico diferencial las causas genéticas o hereditarias, que en un 90% se deben a una pérdida de función del receptor V2 debido a una mutación.⁴

En adultos, las formas adquiridas de DI nefrogénica son mucho más comunes. Se deben buscar elementos en la historia clínica, examen físico y laboratorios que hagan sospechar causas secundarias. Entre ellas se debe considerar: disfunción tubular, trastornos hidroelectrolíticos como hipercalcemia, hipokalemia, uropatía obstructiva, además de descartar uso de medicamentos previamente mencionados que pueden causar DI nefrogénica.⁴

DI CENTRAL

Se debe tomar en cuenta la rapidez de instauración de los síntomas, si es aguda o gradual, realizar una historia exhaustiva sobre otros síntomas como cefalea, anormalidades visuales, síntomas B, exposición a medicamentos o tóxicos, historia familiar de polidipsia, historia personal de trauma o cirugía reciente.¹³

Para evaluar las causas de DI central, se deben hacer laboratorios generales iniciales como hemograma, química incluyendo sodio, potasio, calcio, osmolalidad plasmática y glucosa. Con base en la sospecha diagnóstica se pueden solicitar laboratorios dirigidos y valorar la necesidad de estudios de imagen.¹³

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Tratamiento

DI NEFRO GÉNICA

En niños el tratamiento de DI nefrogénica puede ser difícil, por lo que se les debe ofrecer líquidos cada 2h, con el objetivo de mantener una adecuada hidratación. En algunos casos se debe considerar la alimentación por sonda nasogástrica o gastrostomía, sobre todo en las noches. Otro aspecto importante sobre el tratamiento no farmacológico es una dieta con restricción en sodio y proteínas. La excreción de orina se determina por la carga osmótica de la misma, de manera que, al disminuir la carga osmótica con una restricción de solutos, se logra una disminución en la excreción urinaria.⁴

El tratamiento inicial de DI nefrogénica suele ser con diuréticos tipo tiazidas. Estos medicamentos bloquean el cotransportador de sodio-cloruro (NCC) en el túbulo contorneado distal, aumentando la concentración de sodio y osmolalidad urinaria. Este aumento en la natriuresis, disminuye el volumen intravascular potenciando el estímulo del sistema renina-angiotensina-aldosterona (SRAA), por lo que se disminuye el volumen de filtrado glomerular. Finalmente, la reabsorción de sodio y agua aumentan en el túbulo proximal, disminuyendo el volumen que llega a la parte distal de la nefrona y disminuyendo el volumen de orina. En niños se inicia típicamente con hidroclorotiazida a dosis de 2-4mg/kg/día dividido en 2 dosis, en adultos se utiliza 25mg una o dos veces al día.^{4, 14}

La hipokalemia es un efecto secundario conocido de los diuréticos tiazidas, de manera que su combinación con un diurético ahorrador de potasio como amiloride, ha probado ser beneficioso. Sus beneficios también se han demostrado en DI nefrogénica inducida por litio, debido a que bloquea los ENaC, sitio de entrada del litio a la célula.⁴

De manera fisiológica, las prostaglandinas antagonizan la acción de la ADH. Los antiinflamatorios no esteroideos (AINES), como indometacina, se han utilizado en el tratamiento de DI nefrogénica, debido a que inhiben la síntesis de prostaglandinas, de manera que se aumenta la acción de ADH. Su efecto neto puede tener una reducción de excreción urinaria de 25-50%, por lo que se puede adicionar a la terapia con tiazidas.¹⁴

DI CENTRAL

El manejo de la DI central se basa en cuatro principios 1) manejo del consumo de agua, 2) reemplazo hormonal de ADH con análogo sintético, 3) tratamiento de la causa de fondo, 4) seguimiento del tratamiento y vigilancia de la causa de fondo.¹⁵

En la mayoría de casos de DI central, el mecanismo osmorregulador de la sed está intacto y el consumo de líquido compensa adecuadamente las pérdidas renales. Sin embargo, cuando el paciente se ve sometido a diferentes situaciones como vómitos, puede llevar rápidamente a deshidratación hipernatrémica. Se debe hacer énfasis en los pacientes diagnosticados con DI de acudir a un centro médico en caso de vómitos o diarrea.¹⁵

La ADH es una hormona peptídica que tiene vida media en plasma de 5-10min. La desmopresina, un análogo de ADH se desarrolló para el tratamiento ambulatorio de DI actúa específicamente en los receptores V2 del riñón. Se diferencia de la hormona en dos maneras, se removió un grupo amino del amino ácido cisteína que prolongó la vida media a 6-8h. Además, se sustituye en la molécula la D-arginina por L-arginina, de manera que se pierde el efecto vasoconstrictor de la hormona, por lo que se puede usar libremente en pacientes con angina, sin riesgo del potencial vasoconstrictor. La presentación oral del medicamento es el más frecuente, en presentaciones de 100-400mcg.¹⁵

Se han utilizado otros medicamentos con menor frecuencia que aumentan la secreción de ADH o potencian su efecto a nivel renal, por ejemplo, clorpropamida, carbamazepina y AINES. Sin embargo, se han visto asociados con muchos efectos secundarios por lo que no se utilizan de manera generalizada.¹⁶

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DI Transitoria y Enfermedad Grave por COVID19

La vasopresina se ha utilizado como medicamento vasopresor en pacientes gravemente enfermos, principalmente en unidades de cuidado intensivo (UCI). Se ha demostrado deficiencia de vasopresina en varios estados de shock, por lo que su uso está justificado en estados de shock séptico, posterior a cirugía cardiotorácica y para aumentar la presión arterial en casos de daño cerebral. Su acción en estos casos es a través del receptor V1 en el músculo liso de los vasos sanguíneos.¹⁷

Durante la actual pandemia del COVID19 se ha utilizado la vasopresina en UCI para pacientes críticamente enfermos con esta enfermedad. En el artículo “Transient diabetes insipidus in critically ill COVID19 patients” se describe una serie de 12 pacientes con internamiento en UCI que tuvieron diagnóstico de DI.¹⁷

El estudio observacional retrospectivo describe una serie de 152 pacientes internados en la UCI, de estos 37 pacientes fueron tratados con membrana de oxigenación extracorpórea veno-venosa (ECMO-VV). En 12 de estos pacientes se encontró 18 episodios de poliuria que fueron diagnosticados con DI. Ocho pacientes presentaron un único episodio, tres pacientes presentaron dos episodios y un paciente presentó cuatro episodios. Todos los episodios de DI transitoria menos uno, se presentaron posterior a descontinuar el tratamiento con vasopresina, con un tiempo promedio de instauración de DI de 5h posterior a descontinuarlo. El tratamiento con vasopresina tuvo una duración promedio de 2-5 días en los pacientes afectados.¹⁷

Previamente no se había descrito DI transitoria en pacientes sometidos a ECMO-VV y/o con diagnóstico de COVID19. Pese a que se necesita más investigación sobre el tema, es un posible efecto adverso que debe ser tomado en cuenta sobre el tratamiento con vasopresina.¹⁷

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Conclusiones

La DI es una enfermedad que debido a su poca frecuencia y síntomas poco específicos resulta necesaria de estudiar y comprender. Su fisiopatología depende del tipo de DI que se presente, siendo en la central una secreción o producción insuficiente de ADH y en la nefrogénica una baja sensibilidad renal a la hormona. El principal reto diagnóstico es diferenciarla de polidipsia primaria. La medición de copeptina, un péptido co-secretado con la ADH ha aumentado la precisión diagnóstica del algoritmo clásico del test de deprivación de agua.

Para determinar la causa de DI se debe tomar en cuenta la presentación de los síntomas (aguda o gradual), así como síntomas y signos concomitantes que sugieran la causa de la enfermedad. Es necesario complementar con estudios adicionales dirigidos con base en la sospecha etiológica. El tratamiento debe ser dirigido dependiendo del tipo de DI identificada, y el tratamiento farmacológico se debe acompañar del no farmacológico para lograr un adecuado control de la enfermedad.

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Conflicto de Interés

Los autores declaran no tener conflicto de interés.

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Referencias bibliográficas

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