Edición IX Mayo - Agosto 2018


Revisión Bibliográfica

Colangitis esclerosante primaria
Primary sclerosing cholangitis


Colangitis esclerosante primaria


Dra. Fabiola Cárdenas Quirós
Médico General. Emergencias Médicas Monteverde. San José, Costa Rica.
Miembro del Colegio de Médicos y Cirujanos de Costa Rica.
Costa Rica

Dr. Sebastián Rojas Chaves
Médico General. Clínica Dr. Marcial Fallas Díaz. San José, Costa Rica.
Miembro del Colegio de Médicos y Cirujanos de Costa Rica.
Costa Rica

Dr. Ricardo Álvarez Chaves
Cirujano General. Hospital San Juan de Dios. San José, Costa Rica.
Miembro del Colegio de Médicos y Cirujanos de Costa Rica.
Costa Rica

Cárdenas-Quirós, Fabiola; Rojas-Chaves, Sebastián; Álvarez-Chaves, Ricardo. Colangitis esclerosante primaria. Crónicas Científicas Crónicas Científicas. Vol. 9. No. 9. Pag. 26-32 ISSN:2215-4264 

Fecha de Recepción: 12 de marzo de 2018

Fecha de Aceptación: 30 de marzo de 2018


Resumen

La colangitis esclerosante primaria (CEP), según estudios realizados fue descrita por primera vez por Delbet en 1924 como una enfermedad hepática crónica caracterizada por presentar fibrosis e inflamación de los conductos biliares intrahepáticos y extrahepáticos (Feldman, Friedman y Heisenger, 2002). La etiopatogenia es desconocida pero se ha visto interacción multifactorial en ella; entre los trastornos de la inmunidad, agentes tóxicos o infecciosos intestinales, deterioro isquémico de los conductos biliares y posiblemente una variación en los transportadores hepatobiliares. En su epidemiología, caracteriza mayor frecuencia de aparición en hombres que en mujeres, con una media de edad de 40 años. Clínicamente puede ser asintomática o con afección de las vías biliares intrahepáticas o asociada a hepatitis autoinmunitaria, en la mayoría de los casos se asocia con colitis y presenta un proceso colestásico crónico que finalmente conduce a una cirrosis biliar. Bioquímicamente muestra una analítica de colestasis, pero se considera de mayor utilidad diagnóstica el uso de la colangiografía retrógrada endoscópica (CPRE) o de la colangiorresonancia (CPRM) como el primer procedimiento ya que es igualmente informativa y no invasiva, mientras que la biopsia hepática no es esencial para el diagnóstico. Respecto al tratamiento de la enfermedad, no existe un fármaco curativo y, a pesar de los intentos con el uso del ácido ursodesoxicólico, solo ha demostrado mejoría en las alteraciones bioquímicas de colestasis, acompañado de un panorama internacional muy controvertido acerca de su utilidad, dejando al trasplante hepático como último recurso terapéutico con buenas expectativas de supervivencia, aunque con una probabilidad de recidiva de la enfermedad en el hígado trasplantado.


Palabras claves

Colangitis, esclerosante, primaria, colangiocitos, CPRE, CPRM, CEP.

Abstract

Primary sclerosing cholangitis (PSC), according to studies was first described by Delbet in 1924, as a chronic liver disease characterized by fibrosis and inflammation of the intrahepatic and extrahepatic bile ducts (Feldman, Friedman & Sleisenger, 2002). The etiopathogenesis is unknown but it has seen multifactorial interaction in it; among the immunity disorders, intestinal toxic or infectious agents, ischemic deterioration of the bile ducts and possibly a variation in the hepatobiliary transporters. In its epidemiology it characterizes a higher frequency of appearance in men than in women, with an average age of 40 years. Clinically it can be asymptomatic or with intrahepatic bile duct disease or associated with autoimmune hepatitis, in most cases it is associated with colitis and presents a chronic cholestatic process that finally leads to biliary cirrhosis.

Biochemically it shows an analytic of cholestasis, but it does consider the diagnostic utility the use of endoscopic retrograde cholangiography or cholangioresonance as the first procedure that is equally informative and non-invasive, while liver biopsy is not essential for diagnosis. Regarding the treatment of the disease, there is no curative drug, and despite the attempts with the use of ursodeoxycholic acid it has only been shown to be better in the biochemical alterations of cholestasis, accompanying a very controversial international panorama about its usefulness, leaving the liver transplantation as a last therapeutic resource with good survival expectations, although with a probability of recurrence of the disease in the transplanted liver..


Keywords

Cholangitis, Sclerosing, Primary, Cholangiocytes, ERCP, MRCP, PSC.


Introducción

La colangitis esclerosante primaria es un tipo de patología hepática colestásica idiopática y heterogénea, la cual se caracteriza por inflamación y fibrosis biliar progresiva (Eaton, Talwalkar, Lazaridis, Gores, y Lindor, 2013), que posteriormente puede requerir un trasplante hepático al convertirse en una hepatopatía en fase terminal (Hirschfield, Karlsen, Lindor y Adams, 2013).

La CEP es la más común de todos los tipos de colangitis esclerosante, y se refiere a una alteración idiopática que puede ocurrir de manera independiente o en asociación con otras enfermedades o síndromes, más comúnmente la enfermedad inflamatoria intestinal, especialmente a la colitis ulcerativa crónica inespecífica (CUCI). Se designa como primaria con el fin de realizar una distensión de otras entidades capaces de ocasionar alteraciones colangiográficas de apariencia similar, entre ellas: la colangiopatía infecciosa asociada al síndrome de inmunodeficiencia adquirida, las neoplasias del tracto biliar, las lesiones isquémicas de las vías biliares producidas por agentes como formol o alcohol, la colangitis bacteriana crónica en pacientes con estenosis de las vías biliares o coledocolitiasis basal y cambios posquirúrgicos de las vías biliares (Angulo y Lindor, 1999; Hirschfield, Karlsen, Lindor y Adams, 2013).

La patogénesis de esta entidad continúa siendo de origen incierto, aunque se ha definido que la colangitis esclerosante primaria está fuertemente asociada con la enfermedad inflamatoria intestinal y de un 70 a un 80% de los pacientes tiene ambas afecciones, además, es bien conocido que se trata de un factor de riesgo para cáncer colorrectal, de conductos biliares y de vesícula biliar (Jussila, Virta, Pukkala, y Färkkilä, 2013). 

Aproximadamente el 60% de los pacientes con colangitis esclerosante primaria son varones y la mediana de edad al diagnóstico es de 41 años. Estudios europeos sugieren que tanto la incidencia como la prevalencia están en aumento; se desconoce si la razón refleja un verdadero incremento de la enfermedad o es debido a las mejoras en las técnicas de detección como la colangiopancreatografía retrógrada endoscópica y la colangiopancreatografía por resonancia magnética (Boonstra, Beuers, y Ponsioen, 2012, p. 1183; Molodecky, et al., 2011).

En esta revisión, se plasma una actualización de los últimos avances en manejo de la colangitis esclerosante primaria, con el fin de familiarizar al personal de salud con los nuevos hallazgos médico-científicos de esta entidad. 


Materiales y métodos

Se realizó una revisión de 31 artículos de carácter científico, que incluyen revisiones sistemáticas, metaanálisis, estudios bibliográficos y estudios aleatorizados controlados en los idiomas inglés y español, mediante la indagación de las principales bases de datos, por medio de la búsqueda manual de referencias de artículos relevantes, que cumplan con el objetivo de realizar una revisión bibliográfica actualizada del tema por desarrollar.


Etiopatogenia

La etiología de la colangitis esclerosante primaria sigue siendo desconocida, implica la exposición de individuos genéticamente predispuestos a un antígeno ambiental que posteriormente provoca una respuesta inmune aberrante, lo cual conduce al desarrollo de la enfermedad. Varios factores intervienen en la etiopatogenia incluyendo la mayor prevalencia de alelos HLA A1, B8 y DR3.

Además se ha sugerido la participación de un mecanismo autoinmune, ya que entre el 75-90% de los pacientes presenta enfermedad inflamatoria intestinal asociada, con una producción significativa de los niveles de autoanticuerpos, entre estos: los anticuerpos anticitoplasma de neutrófilos (ANCA) en un 87%, los anticuerpos anticardiolipina (aCL) en un 66% y los anticuerpos antinucleares (ANA) en el 53%.

Otra de las hipótesis planteadas sugiere que en el ámbito de los conductos biliares, ocurre una respuesta inflamatoria a una infección bacteriana crónica o recurrente en la circulación portal y por la exposición a ácidos biliares tóxicos. También se ha postulado el daño isquémico al árbol biliar, ya que el trauma quirúrgico en el tracto biliar es capaz de causar un daño similar al observado en los pacientes con colangitis esclerosante primaria (Liu, et al., 2013; Trottier et al., 2012; Vikas, 2017).

En la actualidad, se piensa que los mismos colangiocitos pueden participar de forma activa en la etiopatogenia de la colangitis esclerosante primaria, ya que cuentan con la capacidad de expresar citocinas proinflamatorias, como el factor de necrosis tumoral α, la interleucina 6 y 8, más otras moléculas bioactivas en respuesta a estímulos patológicos. Esta síntesis de mediadores forma parte de la respuesta inmune innata y de reparación de los conductos biliares y median el reclutamiento de las células T, los macrófagos, los neutrófilos y los linfocitos citolíticos naturales; por lo que si ocurre algún tipo de desregulación de los colangiocitos, principalmente en personas genéticamente predispuestas, puede predisponer a la aparición y progresión de la colangitis esclerosante primaria.

Datos recientes muestran que los colangiocitos pueden sufrir un proceso llamado fenotipo secretorio asociado con la senescencia, en el cual las células pueden modificar su microambiente, inducir reacciones celulares proinflamatorias y presentar una transformación neoplásica, por lo que actualmente se están llevando a cabo nuevas investigaciones de la relación entre la senescencia colangiocítica y la patogenia y de la colangitis esclerosante primaria, a fin de crear nuevas intervenciones terapéuticas llamadas “senolíticos” (Acosta et al., 2008; Coppe et al., 2008; Kuilman et al., 2008; O’Hara et al., 2011; O’Hara, Tabibian, Splinter, y LaRusso, 2013; Tabibian et al., 2014; Tchkonia, Zhu, VanDeursen, Campisi, y Kirkland, 2013).


Manifestaciones clínicas

La enfermedad varía desde pacientes asintomáticos por muchos años con niveles de fosfatasa alcalina normal o elevada hasta la cirrosis biliar, que posteriormente se complica con falla hepática e hipertensión portal. 

El inicio de los síntomas es usualmente insidioso, sin embargo, se puede manifestar de manera aguda con hepatomegalia (50%), ictericia (50-65%), esplenomegalia (30%), la hiperpigmentación (25%), dolor abdominal (20%), prurito (10%), fatiga (6%) y xantomas o xantelasmas (4%). 

En un 10 a un 15% de los pacientes se puede presentar: fiebre, diaforesis nocturna y escalofríos al momento del diagnóstico, usualmente acompañados de alteraciones en las pruebas de funcionamiento hepático, lo cual hace al episodio indistinguible de la colangitis bacteriana aguda e inclusive esta puede llegar a ser el síntoma inicial en aproximadamente 6% de los pacientes, con resistencia al tratamiento y presentación recurrente hasta ser necesario el trasplante hepático. 

Los criterios diagnósticos para la colangitis esclerosante primaria son: aumento del nivel de fosfatasa alcalina que persiste durante más de 6 meses, estenosis de los conductos biliares en los estudios colangiográficos, detectada por CPRM o CPRE, y exclusión de las causas de colangitis esclerosante secundaria. 

Existen varios subtipos de colangitis esclerosante primaria: clásica, de los pequeños conductos o asociada con hepatitis autoinmune. El subtipo clásico compromete todo el árbol biliar y se encuentra en el 90% de los casos; el de los pequeños conductos intrahepáticos se observa en un 5% de los pacientes.

Pero los pacientes con enfermedad de los pequeños conductos generalmente tienen mejor evolución que aquellos con la enfermedad clásica. Además, según los estudios consultados, puede observarse una superposición de hepatitis autoinmune en un 35% en niños y un 5% en adultos. 

Se ha definido que existe un riesgo de cáncer de colon en los pacientes que tienen concomitantemente colangitis esclerosante primaria y enfermedad intestinal inflamatoria de aproximadamente 10 veces más que en la población general, y el riesgo de colangiocarcinoma entre pacientes con colangitis esclerosante primaria es 400 veces mayor que el riesgo en la población general (Konstantinos y Nicholas, 2016). 


Diagnóstico 

Aparte de la historia clínica y los hallazgos físicos, existen algunos estudios complementarios que el médico puede utilizar para establecer el diagnóstico de la colangitis esclerosante primaria. Por ejemplo, las determinaciones analíticas pueden revelar un patrón colestásico con aumento de la fosfatasa alcalina y de la gammaglutamiltransferasa, y un incremento de leve a moderado de aminotransferasa. Además, la bilirrubinemia y la albuminemia pueden encontrarse al momento del diagnóstico. Otros marcadores de producción elevada son los anticuerpos anticitoplasma de neutrófilos, los anticuerpos anticardiolipina y los anticuerpos antinucleares.

Aproximadamente el 10% de los pacientes con CEP tiene aumento de los valores plasmáticos de IgG4 y su evolución es peor que la de aquellos con IgG4 normal. Estos pacientes no se deben confundir con los que sufren colangitis asociada con IgG4, que es un trastorno sistémico caracterizado por valores altos de IgG4 plasmática, infiltración linfoplasmocítica, IgG4 positiva de los órganos afectados como el páncreas y conductos biliares, ictericia súbita, estenosis biliares que suelen responder al tratamiento con glucocorticoides y ausencia de enfermedad intestinal inflamatoria.

La colangiografía es el procedimiento ineludible para realizar el diagnóstico de la enfermedad, los hallazgos particulares son estenosis difusas y zonas con dilataciones saculares de los conductos biliares intrahepáticos y extrahepáticos.

Actualmente, se considera a la colangiorresonancia magnética nuclear como la técnica inicial para diagnóstico y solo debe realizarse la CPRE cuando se avista una actuación terapéutica. Con la CPRM se obtiene una mejor imagen de la zona proximal preestenótica a pesar de obtener una menor definición de los conductos biliares, alcanzando una sensibilidad del 80% y una sensibilidad del 87%.

La biopsia hepática no es necesaria para el diagnóstico a menos que se sospeche colangitis esclerosante primaria de los pequeños conductos o superposición con hepatitis autoinmune (Angulo et al., 2000; Berstad et al., 2006; Mendes et al., 2006; Parés, 2011). 


Tratamiento

El manejo de los pacientes con colangitis esclerosante primaria conlleva una gran dificultad ya que no existe tratamiento farmacológico eficaz y en la mayoría de las ocasiones coexisten otros procesos patológicos con esta. 

En el ámbito internacional, las recomendaciones terapéuticas para la colangitis esclerosante primaria son contradictorias. La European Association for the Study of the Liver respalda el empleo de un ácido biliar llamado ácido ursodesoxicólico (UCDA), el cual es altamente hidrofílico, y su función es disolver el colesterol y la grasa en los intestinos, además que cuenta con factores inmunomoduladores, aprobada como medicamento de primera línea en la cirrosis biliar primaria ya que limita el daño hepático en dosis moderadas; mientras que la American Association for the Study of Liver Diseases y el American College of Gastroenterology no apoyan el empleo del ácido ursodesoxicólico.

Dada la irregularidad en las recomendaciones, se han realizado diversos estudios del ácido ursodesoxicólico como tratamiento de la CEP.

De mención importante fueron dos estudios aleatorizados, doble ciego y controlados con placebo. En el primero, los pacientes recibieron ácido ursodesoxicólico y presentaron una disminución de los valores de las enzimas hepáticas en plasma, sin embargo, no revelaron mayor supervivencia que los que recibieron placebo (Lindor, 1997). Y en el segundo se estudió el riesgo del criterio principal de valoración: muerte, trasplante hepático, cirrosis, várices esofágicas o colangiocarcinoma utilizando el ácido ursodesoxicólico, obteniendo como resultado un riesgo de 2.3 veces mayor entre los pacientes que habían recibido dosis altas de ácido ursodesoxicólico (25 mg/kg) que entre aquellos que habían recibido placebo (Lindor et al., 2009).

Se concluye con una recomendación de autores que sugiere como una opción razonable recetar el ácido ursodesoxicólico de 13 a 15 mg/kg durante 6 meses y controlar el valor de las enzimas hepáticas, y si el nivel de la fosfatasa alcalina no desciende durante ese tiempo, suspender la medicación y observar al paciente.

En el caso del tratamiento de las estenosis biliares, se puede llevar a cabo con dilatación o con prótesis en el interior de la vía biliar, pero se ha preferido la realización mediante vía percutánea transhepática ya que reduce la incidencia de episodios de colangitis ascendente (Stiehl, 2006).

En el caso de los pacientes sin evidencia de enfermedad intestinal inflamatoria, se debe efectuar una colonoscopia cada 5 años, dado el riesgo de patología colónica. Y para la vigilancia de la vesícula biliar, se recomienda la evaluación ecográfica de esta en busca de pólipos o masas tumorales (Chapman et al., 2010).

Debido a que la CEP es una enfermedad de carácter progresivo, cerca de un 40% necesitará de un trasplante hepático; al realizarlo, según estudios consultados, se ha observado una supervivencia de 1 año de aproximadamente el 85% y la supervivencia de 5 años de 72%. Sin embargo, la enfermedad puede recidivar en el 25% de los pacientes tras el trasplante (Fosby, Karlsen, y Melum, 2012). El problema yace en poder definir el momento de realizarlo, aunque muchos están de acuerdo en que las variables que indican el momento del trasplante son los niveles de bilirrubinemia mayores de 6 mg/dl durante más de 6 meses, manifestaciones secundarias a la hipertensión portal, como la hemorragia varicial, ascitis y la encefalopatía hepática, episodios recurrentes de colangitis bacteriana, y prurito refractario al tratamiento médico convencional en ausencia de una estenosis dominante susceptible de corregirse (Brandsaeter, et al., 2003). 

La sobrevida en estos pacientes es en promedio de 11.9 años, con peor pronóstico para los que se encuentran sintomáticos al diagnóstico, mientras que la supervivencia después del trasplante es del 80 - 90% en el primer año y del 60 - 80% a los 5 años postrasplante.

Hoy día se están evaluando nuevos tratamientos en estudios clínicos, como el ácido obeticólico, que tiene efecto antifibrótico; el simtuzumab, un anticuerpo monoclonal contra la lisil oxidasa–tipo 2 (Loxl2) enzima, con función profibrótica en la colangitis esclerosante primaria, un inhibidor del transportador apical de ácidos biliares dependiente del sodio, LUM001 y la vancomicina, como alterador de la microbiota intestinal y disminuye las respuestas (Fiorucci et al., 2005; Nakken et al., 2007; Tabibian et al., 2013). 


Conclusión

La colangitis esclerosante primaria sigue siendo una enfermedad poco conocida y sin tratamiento farmacológico, caracterizada por episodios recurrentes de colangitis, con cicatrización biliar progresiva y colestasis crónica, que finalmente culmina en cirrosis con complicaciones (p. ej., hipertensión portal, enfermedad hepática en etapa terminal, insuficiencia hepática). La duración media de la supervivencia desde el diagnóstico hasta la muerte es de aproximadamente 12 años, siendo más sombrío para aquellos que son sintomáticos en el momento del diagnóstico.

Lamentablemente, después de casi un siglo desde su primera mención, aún quedan muchas brechas en lo que comprende esta patología, desde su etiopatogenia poco definida, el difícil diagnóstico y principalmente las escasas opciones de tratamiento disponibles actualmente.

Hoy día queda mucho por estudiar y entender respecto a la colangitis esclerosante primaria, diversos estudios se están llevando a cabo alrededor del mundo y evidentemente la comunidad científica estará a la espera de nuevos resultados que logren brindar mejores esperanzas de vida para estos pacientes.


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