Edición I - Lanzamiento 2015


Revisión bibliográfica

Efectividad y Seguridad de nuevos anticoagulantes orales utilizados para la prevención del accidente cerebrovascular isquémico en pacientes diagnosticados con fibrilación atrial no valvular
Effectiveness and safety of new oral anticoagulants used for prevention of ischemic stroke in patients diagnosed with non-valvular atrial fibrillation


Anticoagulantes orales


Fiorella Betrano
Estudiante de internado en Farmacia, Universidad de Costa Rica.
Costa Rica

Dr. José Miguel Chaverri Fernández
Profesor asociado del Departamento de Farmacología, Toxicología y Farmacodependencia de la Facultad de Farmacia de la Universidad de Costa Rica y farmacéutico del Hospital Clínica Bíblica.
Miembro del Colegio de Farmacéuticos de Costa Rica.
Costa Rica
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Kimberlyn Miranda
Estudiante de internado en Farmacia, Universidad de Costa Rica.
Costa Rica

Dra. Angie Ortíz Ureña
Profesora del Departamento de Farmacología, Toxicología y Farmacodependencia de la Facultad de Farmacia de la Universidad de Costa Rica.
Miembro del Colegio de Farmacéuticos de Costa Rica.
Costa Rica

Alma Rivera
Estudiante de internado en Farmacia, Universidad de Costa Rica.
Costa Rica

Dr. Esteban Zavaleta Monestel
Director de la Farmacia Hospital Clínica Bíblica, Costa Rica.
Miembro del Colegio de Farmacéuticos de Costa Rica.
Costa Rica

Título corto
Efectividad y seguridad de nuevos anticoagulantes orales en pacientes con fibrilación atrial no valvular.

Fuentes de apoyo
No hubo aporte económico de ningún tipo para la realización de esta investigación.

Conflictos de interés
Los autores declaran que no existe ningún tipo de conflicto de interés que pudiese haber afectado a esta investigación.


Resumen

Los accidentes cerebrovasculares (ACV) generan gran cantidad de muertes y discapacidades a nivel mundial, y una de sus principales causas es la fibrilación atrial no valvular. Actualmente se cuenta con terapias tradicionales como la aspirina, ya sea sola o en combinación con clopidogrel y warfarina, las cuales han demostrado ser efectivas; pero presentan diversas limitantes, razón por la cual se han desarrollado nuevas alternativas que buscan eliminar y reducir dicha problemática y mejorar su efectividad. Estos medicamentos son conocidos como “nuevos anticoagulantes orales” (NOACs, por sus siglas en inglés) y se clasifican en dos grupos: los inhibidores directos de la trombina (dabigatrán) y los inhibidores del factor X activado (edoxabán, rivaroxabán y apixabán).

Si bien con el análisis de los estudios clínicos respectivos para cada uno de los NOACs se obtienen ciertas conclusiones, no es posible establecer cuál es el anticoagulante ideal; por tanto, el presente estudio busca suministrar al tratante herramientas que le permitan tomar una decisión, basada en la evidencia, con respecto a posibles diferencias, beneficios y perjuicios que se podrían suscitar, ya sea con el estándar (warfarina) o con los otros NOACs, esto ante la ausencia de estudios clínicos que comparen dichos medicamentos entre sí..


Palabras claves

accidente cerebrovascular, anticoagulantes orales, fibrilación atrial no valvular, warfarina

Abstract

Stroke generates a large number of deaths and disabilities worldwide; one of its main causes being nonvalvular atrial fibrillation. Current traditional therapies such as aspirin, either alone or in combination with clopidogrel, and warfarin, have proved to be effective for prevention of ischemic stroke; nevertheless, these medications have several limitations. New alternatives that strive not only to eliminate or reduce these limitations but to improve their effectiveness as prophylactic treatment of ischemic stroke in patients with non-valvular atrial fibrillation have been developed. These drugs are known as “new oral anticoagulants” (NOACs) and are classified into two groups: direct thrombin inhibitors (dabigatrán) and factor Xa inhibitors (edoxabán, rivaroxabán and apixabán).

Certain conclusions could be obtained with the analysis of the respective clinical studies for each NOAC. We have dedicated this literature review to analyze the different clinical evidence regarding NOACs for stroke prevention. This work would bring tools for physicians, based on published clinical evidence regarding possible differences, benefits and damages that could arise, either from standard medication (warfarin) or other NOACs, all of this in the absence of clinical studies comparing these drugs and its effects.


Keywords

stroke, oral anticoagulants, non-valvular atrial fibrillation, warfarin


Introducción

Los accidentes cerebrovasculares (ACV) generan el 8,5% de las muertes alrededor del mundo, son la tercera causa de muerte por debajo de las enfermedades cardiovasculares y el cáncer, y se mantienen como la principal enfermedad generadora de discapacidad a nivel mundial. 1,2,3

Dentro de las principales causas de esta patología están la aterosclerosis carotídea, el infarto agudo del miocardio, la presencia de válvulas protésicas y la fibrilación atrial (valvular y no valvular). La fibrilación atrial es la principal causa de un accidente cerebrovascular isquémico de origen cardioembólico; esta representa un 20% del total de los ACV de tipo isquémico.3

La prevención del ACV facilita minimizar no solo el deterioro en la calidad de vida que podría sufrir el paciente que la porta, sino también los gastos generados durante y después de la hospitalización. Se sugiere que la inversión monetaria en prevención debe ser importante, ya que la población en riesgo aumenta numéricamente día tras día. 2,4

La prevalencia del accidente cerebrovascular incrementa con la edad, siendo poco común entre individuos menores de cincuenta años, mientras que su frecuencia aumenta a partir de los sesenta; la edad promedio de los pacientes con fibrilación atrial es de setenta y dos años y es una patología más frecuente en hombres que en mujeres, sin diferenciación por edad. 5,6

La posibilidad de que un paciente con fibrilación atrial sufra un ACV isquémico oscila entre un 1% y un 20% y varía de acuerdo con la presencia de comorbilidades, por lo que, para evaluar el riesgo de sufrir un ACV isquémico y saber si se requiere asignar un tratamiento anticoagulante profiláctico, se utilizan tablas de puntaje para la estratificación (conocidas como CHADS2 y CHA2DS2-VASc) las cuales conceden puntos en relación con la historia clínica y factores de riesgo presentes en el paciente. Actualmente la tabla de puntaje CHA2DS2-VASc es la recomendada como referente en la estratificación de riesgo y para seleccionar el tratamiento anticoagulante preventivo. El CHA2DS2-VASc es un método con mayor capacidad predictiva, que incluye algunas otras variables que han sido de gran relevancia, no incluidas de previo en CHADS2, como lo son: edad entre los sesenta y cinco y los setenta y cuatro años, presencia de alguna enfermedad vascular y el género (se asigna un punto a los pacientes de género femenino). Adicionalmente, las guías sugieren que el tratante también valore el riesgo de sangrado con tablas de puntaje como HEMORR2HAGES o HAS-BLED, en función de la adición de medicamentos que alteran la coagulación.7-11

Las terapias tradicionales, entiéndase aspirina (sola o en combinación con clopidogrel) o warfarina, han demostrado ser efectivas en la prevención de accidentes cerebrovasculares isquémicos. El antagonista de la vitamina K (warfarina) ha demostrado mejores resultados que la aspirina; sin embargo, presenta un gran número de limitantes tales como sus múltiples interacciones, un rango terapéutico estrecho y la necesidad de monitorización (mediante el índice internacional normalizado, INR). Debido a lo anterior, se han desarrollado nuevas alternativas que han salido relativamente hace poco tiempo al mercado y buscan no solo mejorar el perfil de seguridad de la warfarina, sino también su efectividad como tratamiento profiláctico del ACV isquémico en el paciente con fibrilación atrial no valvular. Estos medicamentos son conocidos como “nuevos anticoagulantes orales” o NOACs (por sus siglas en inglés).12,13

Los NOACs se clasifican en dos grupos: los inhibidores directos de la trombina (dabigatrán) y los inhibidores del factor X activado (edoxabán, rivaroxabán y apixabán). Con estas nuevas terapias se espera una mejoría clínica con respecto al estándar (warfarina), dada su selectividad hacia la inhibición de un paso específico de la cascada de coagulación, a menores interacciones y la facilidad para lograr el efecto deseado.

Cada uno de los medicamentos antes mencionados (con excepción del edoxabán) ha sido aprobado por las agencias internacionales luego del suministro de la evidencia clínica pertinente por parte de los laboratorios fabricantes. La presente revisión bibliográfica profundiza en el análisis de los estudios suministrados por rivaroxabán (estudio ROCKET AF), dabigatrán (estudio RE-LY), apixabán (estudio ARISTOTLE) y edoxabán (estudio ENGAGE),12-15 y pretende suministrar al lector herramientas que le permitan conocer la evidencia que aporta cada uno de estos medicamentos para indicación, para aproximar las posibles diferencias, beneficios y perjuicios que se podrían suscitar, ya sea con respecto al estándar (warfarina) o a los otros NOACs; todo lo anterior ante la ausencia de estudios clínicos de peso que comparen estos medicamentos entre sí.

Los artículos científicos que se someterán a análisis han sido publicados en la revista New England Journal of Medicine, la cual tuvo un factor de impacto para el año 2013 de 51.66. Los autores de dichos artículos son graduados de universidades de prestigio a nivel internacional, poseen más de 100 publicaciones, comparten su interés por áreas como la cardiología, farmacología, neurociencias, emergencias y cuidados críticos. 18,19

En los artículos analizados, los autores reportan haber recibido honorarios por consultorías, así como sus afiliaciones a distintos centros. Se reporta además las empresas que financiaron dichas investigaciones. 14-17


Diseño de los estudios

Todos los estudios son multicéntricos y comparten una población que representa etnias de los distintos continentes, excepto el estudio ARISTOTLE, el cual no tomó en cuenta a pacientes africanos.14-17

Los estudios ENGAGE, ROCKET AF y ARISTOTLE son aleatorizados, doble ciego, doble simulado y de administración paralela. El diseño del estudio RE-LY varió en que la administración del medicamento en estudio (dabigatrán) fue administrada de forma ciega solo en las dosis de 110mg o 150mg BID, lo cual no es lo esperado en este tipo de investigaciones.14-17

Los estudios realizados para cada uno de los NOACs emplearon un número de individuos adecuado; sin embargo, el estudio ROCKET AF fue el que empleó un mejor poder: (1-β) 95%. El estudio RE-LY fue el que mostró un menor poder de los cuatro estudios, a pesar de que en todos los casos se utilizaron niveles de poder considerados como aceptables. 14-17, 20

Se emplearon distintos valores para el nivel de significancia α en los casos en que se realizaba el análisis de no inferioridad o superioridad, utilizando siempre valores estrictos y validos en todas las ocasiones (2,5% a 5%). 20

En las investigaciones se realizó un análisis de no inferioridad. En los casos en que se compararon dos dosis de un anticoagulante, una vez que se demostraba la no inferioridad en una o ambas dosis, se realizó también un análisis de superioridad. En todos los casos, los análisis fueron basados en la población con intención de ser tratada (Intention to Treat: ITT por sus siglas en inglés) con excepción del estudio ROCKET, el cual solo tomó en cuenta aquellos pacientes que se mantuvieron dentro del protocolo (per in protocol). 20

Para evaluar el objetivo de seguridad (sangrado) en el estudio ARISTOTLE, se empleó el ITT modificado, el cual incluye a aquellos pacientes a los que se les administró al menos una dosis del medicamento en estudio.14 En este caso, se considera que el ITT modificado permite tener un control más estricto, con el fin de evaluar si el medicamento es capaz de generar sangrado incluso en un período corto de tratamiento. Con respecto a la duración de los estudios todos tuvieron un seguimiento de pacientes por aproximadamente dos años.


Criterios de inclusión

Existe homogeneidad con respecto a los criterios de inclusión establecidos en las investigaciones. En los pacientes enrolados en los distintos estudios se documentó la presencia de fibrilación atrial no valvular, mediante un electrocardiograma (ECG), ya sea en los seis o doce meses previos a la aleatorización. En los estudios ROCKET AF y RE-LY se solicitó un ECG un día antes o el mismo día de la aleatorización de los pacientes. El estudio ROCKET AF es el único que aceptó casos nuevos.12-15 Todos los estudios documentaron tener un riesgo CHADS2 superior a 2 en los sujetos de análisis (Ver Tabla no. 1). 14-17

Tabla No.1 Características generales de las poblaciones en estudio

Edad promedio
Aristotle
n=18.201
Engage
n=21.105
Re-ly
n=18.113
Rocket Af
n=14.264
Edad Promedio
70 años
72 años 71 años 73 años
CHADS2
2.1
2.8 2.1 3.5
Período de seguimiento
1.8 años
2.8 años 2 años 1.9 años
Proporción de pacientes según NOACs recibido
FA Permanente o persistente
A: 85%
W: 84%
E 30mg: 74%
E 60mg: 75%
W: 75%

D 110mg: 68%
D 150mg: 67%
 W: 66%
R: 81%
W: 81%
FA Paroxística A: 15%
W: 16%
E 30mg: 26%
E 60mg: 25%
W: 25%

D 100mg: 32%
D 150mg: 33%
 W: 34%
R: 18%
W: 18%

A: Apixaban; E: Edoxaban; D: Dabigatran; R: Rivaroxaban; W: Warfarina; FA: Fibrilación Atrial no valvular


Criterios de exclusión

Los criterios de exclusión son bastante homogéneos en las distintas investigaciones. Para los estudios ROCKET AF y RE-LY se excluyó a pacientes con poca esperanza de vida. Se tomaron consideraciones con respecto a los aclaramientos renales de los pacientes. Existe un vacío de información y los distintos NOACs no se deberían recomendar en pacientes con aclaramientos menores a 30ml/min (RE-LY, ROCKET, ENGAGE) o 25ml/min (ARISTOTLE) según la evidencia recopilada.


Objetivos de eficacia

El objetivo primario de los cuatro estudios fue comprobar la no inferioridad del medicamento en estudio contra la warfarina, cuantificando la aparición de un evento cerebrovascular o embolismo sistémico; después de la obtención de los resultados, se realizó en todos los casos un análisis de superioridad. El accidente cerebrovascular fue definido en los cuatro estudios como un déficit neurológico focalizado repentino, el cual no es reversible dentro de las primeras veinticuatro horas y no tiene una causa conocida. Los accidentes cerebrovasculares deben ser documentados por medio de una TC (tomografía computarizada) o una RM (resonancia magnética). El embolismo sistémico se definió como una insuficiencia vascular de inicio abrupto asociada a evidencia radiológica que demuestra una obstrucción.

Con respecto a los objetivos secundarios de todos los estudios, se cuantificó la aparición de los siguientes eventos: accidente cerebrovascular, embolia sistémica o muerte por causas cardiovasculares (ya sea solo o en combinación). A pesar de la existencia de ligeras diferencias en lo que corresponde a la definición establecida por los autores con respecto a los objetivos secundarios, sí existe similitud entre ellos.


Objetivos de seguridad

La seguridad se enfocó en la cuantificación de eventos asociados a sangrado. Existen diversas definiciones de sangrado y severidad de este. Cada uno de los estudios ofrece una definición homogénea utilizando los criterios de la Sociedad Internacional de Trombosis y Hemostasia (esta aclara los órganos o áreas críticas donde existe una hemorragia sintomática). El sangrado mayor se define entonces como aquel que ocasiona la muerte, pone en peligro la vida del paciente, causa secuelas crónicas o consume grandes recursos en la atención de salud. En las investigaciones analizadas se cuantificaron eventos asociados a: hemorragia fatal o sangrado sintomático en una zona u órgano crítico o sangrado que conlleva una caída en el nivel de hemoglobina de 20g/L (1,24mmol/L) o más; o bien, que requiere la transfusión de dos o más unidades de sangre total o glóbulos rojos. 14,15

En el caso del estudio RE-LY, se definió una subcategoría: sangrado potencialmente mortal, que consistía en una hemorragia mortal, hemorragia intracraneal sintomática, hemorragia con una disminución en el nivel de hemoglobina de al menos 50g/L, o el sangrado que requería transfusión de al menos cuatro unidades de sangre o agentes inotrópicos, o que obligaba a una cirugía, considerando el resto de hemorragias como menores.16 La creación de una subcategoría no tiene relevancia, ya que a menos que se quisiera mostrar la gravedad de la hemorragia, dichos casos se clasificarán en la categoría de sangrado mayor, lo cual no modifica los resultados finales con respecto a la evaluación de la seguridad del fármaco en estudio. El estudio RE-LY no aclara los órganos o áreas críticas donde una hemorragia sintomática podía ser considerada como un sangrado mayor.

A continuación, se realizó un análisis que permitió comparar cuáles anticoagulantes presentan los mejores resultados en los distintos aspectos evaluados, particularmente al facilitar la elección según su eficacia para prevenir el accidente cerebrovascular isquémico y su seguridad con respecto al riesgo de sangrado; lo anterior teniendo claro que dicho análisis pretende ser solamente orientativo y que no puede sustituir a un estudio clínico “cabeza a cabeza” entre los distintos NOACs, lo cual sería ideal.


Análisis de efectividad

Los resultados de los objetivos primarios señalan diferencias importantes entre los nuevos anticoagulantes orales con respecto al control activo (warfarina), y en todos los casos se obtuvo éxito en demostrar no inferioridad con respecto a la warfarina. 12,13,14,15. Para los cuatro estudios se llevó a cabo además un análisis de superioridad, la cual quedó demostrada para la mayoría de los NOACs, con excepción del edoxabán a dosis de 30mg (p = 0,44) y el dabigatrán a dosis de 110mg (p = 0,34) (ver Tabla no. 2). 14-17

Tabla No.2 Resultados según los objetivos primarios y secundarios de los estudios

Resultado primario: ACV y embolismo
% paciente - año Warfarina
% pacientes - año NOACs IC 95%
Valor P RA NNT
Aristotle
Apixabán  5 mg 1.60 1.27  0.79
(0.66-0.95)
0.01 0.33 303
Engage
***Edoxabán 30 mg 1.50 1.61  1.07
(0.87- 1.31)
0.005
P-NI
- -
***Edoxabán 60 mg 1.50 1.18 0.79
(0.63-0.99) 
<0.001 0.33 313
Rocket AF
 *Rivaroxabán 20 mg 2.2 1.7  0.79
(0.66 -0.96)
<0.001
P-NI
0.5 200
Re- Ly
Dabigatrán  110 mg 1.69 1.53  0.91
(0.74–1.11)
<0.001
P-NI
- -
Dabigatrán  150 mg 1.69 1.11  0.66
(0.53–0.82)
<0.001
P-NI
0.58 172
Resultado secundario: muerte por cualquier causa (Incluye AVC, emolismo sistémico, IAM TVP TEP) 
Aristotle Apixabán  5 mg  3.94 3.52 0.89
(0.80–0.99) 
0.047 0.42 238
Engage
***Edoxabán 30 mg  4.35  3.80 0.87
(0.79–0.96) 
 0.006  0.55  182
***Edoxabán 60 mg  4.35  3.99 0.92
(0.83–1.01) 
 0.08  -  -
Rocket AF *Rivaroxabán 20 mg 1.87  2.21  0.85
(0.70-1.02)
 0-07  -  -
Re- Ly Dabigatrán  110 mg  4.13  3.75  0.91
(0.80–1.03)
 0.13  -  -
Dabigatrán  150 mg  4.13  3.64  0.88
(0.77–1.00)
 0.051  -  -

IC: intervalo de confianza; RA: riesgo absoluto (reducción absoluta del riesgo); NNT: número de pacientes a tratar.
* Datos obtenidos de la población que se mantuvo dentro del protocolo de investigación (per in protocol); de no indicarse lo contrario, el análisis fue con la población que se intentó tratar (intention to treat).
** Datos obtenidos de la población as-treated safety population.
*** Datos obtenidos de la población intention to treat modificada.
Los valores p suministrados son de superioridad, a menos de que se indique lo contrario/ (P-NI) Valor p para no inferioridad.


El dabigatrán, en su dosis de 150mg BID (RE-LY), obtuvo una mejor reducción del riesgo relativo y del riesgo absoluto (IC 95% [0,66] 0,53–0,82) con un número menor de pacientes a tratar (NNT: 172), para la cuantificación del evento primario en comparación con los otros NOACs. 14-17

En cuanto a la reducción de riesgo de muerte por cualquier causa, apixaban y edoxaban a dosis de 30 mg fueron los únicos que mostraron una diferencia estadísticamente significativa respecto a la warfarina. La dosis de edoxaban 30 mg fue la que arrojó una mejor reducción del riesgo (IC 95%: 0.87 (0.79–0.96)) NNT: 182.14-17 En lo que concierne a la disminución del riesgo relativo de presentar un infarto del miocardio, en ninguno de los cuatro estudios se evidenció una diferencia estadísticamente significativa entre el anticoagulante y el control activo. 14-17

A pesar de que la mayoría de los NOACs demostraron ser superiores en los análisis primarios, existe aún evidencia suficiente que respalda la eficacia de la warfarina, la cual también presenta ventajas ante los NOACs, como la disponibilidad de un antídoto en caso de sangrado, la experiencia adquirida por los tratantes en cuanto a su uso, y la confianza en la eficacia del producto y de su manejo. Es importante mencionar que solamente entre un 55% y un 60% de los pacientes logran obtener un INR terapéutico efectivo en el tiempo con este producto. Ningún estudio menciona el efecto de la adherencia, la educación u otros componentes, así como tampoco que estos puedan mejorar los resultados de la terapia con warfarina. 21


Análisis de la seguridad

Los sangrados son el efecto adverso que más preocupa cuando se utilizan NOACs. Las investigaciones muestran variaciones entre los diferentes medicamentos en estudio (Ver Tabla no. 3). El presente análisis se circunscribió solamente a dos de los criterios de sangrado mencionados en las investigaciones: el sangrado gastrointestinal y el sangrado intracraneal, esto debido a que son las complicaciones más temidas y con frecuencia mortales durante el tratamiento anticoagulante; cerca de una de cada seis admisiones hospitalarias por sangrado intracraneal están relacionadas con un tratamiento anticoagulante.

Se observa que apixabán y dabigatrán de 110mg obtuvieron un perfil de seguridad favorable en comparación con la warfarina; los restantes NOACs se asocian con un aumento en el riesgo de sangrado gastrointestinal, con excepción del edoxabán a dosis bajas. Por otra parte, los eventos relacionados con hemorragias intracraneales se redujeron significativamente en todos los casos en que se utilizaron NOACs.

En lo que respecta a sangrados gastrointestinales, el edoxabán 30mg es el único medicamento que logró mostrar una reducción del riesgo de sangrado (IC 95%: 0,67 [0,53-0,83]), comparado con la warfarina. Para el caso de sangrados intracraneales, el edoxabán 30mg y el dabigatrán 110mg lograron una mejor reducción del riesgo relativo (IC 95%: 0,30 [0,21-0,43] NNT: 170; e IC 95%: 0,31 [0,20-0,47], NNT: 197; respectivamente). 22, 23

Es importante observar el valor de NNT de rivaroxabán (500), cifra muy superior a la obtenida por los medicamentos anteriormente mencionados en el caso de sangrado intracraneal.

A pesar de que los resultados obtenidos nos facilitarían especular sobre el medicamento más o menos seguro, es importante recalcar que los medicamentos con mejores resultados no vieron sacrificada su efectividad ante el estándar ni comparativamente hablando con respecto a los otros NOACs.

De manera general se podría concluir que el edoxabán en su dosis baja es menos eficaz que otros NOACs para la prevención del ACV, pero se vincula a un menor sangrado gastrointestinal. Los NOACs demostraron reducir los sangrados intracraneales en comparación con la warfarina; sin embargo, edoxabán de 30mg fue el que mostró una mayor reducción. Dabigatrán de 150mg dos veces al día se asocia con una cantidad importante de eventos hemorrágicos, pero con un perfil de efectividad mayor comparado con el resto de los NOACs. El uso de edoxabán 30mg y dabigatrán 110mg muestra el mejor perfil de seguridad con respecto a los sangrados, en comparación con la warfarina y contra otros NOACs, esto sin afectar su no inferioridad con respecto al estándar.14-17,24, 25

El edoxabán de 30mg no solo demuestra ser uno de los medicamentos con menor riesgo gastrointestinal e intracraneal, sino que su uso también se asocia con una mayor reducción del riesgo de sufrir una muerte por cualquier causa. Rivaroxabán y edoxabán de 60mg tienen la ventaja de ser dosificados una vez al día, pero parecen estar asociados con una mayor tasa de hemorragia gastrointestinal que la warfarina. El régimen de rivaroxabán tiene la desventaja de estar asociado con un sangrado gastrointestinal importante, al igual que el dabigatrán a dosis altas. 12-15, 24, 25

Es claro que aún se mantienen ciertas interrogantes ante la ausencia de un antídoto validado que revierta los efectos anticoagulantes de los NOACs; por lo tanto, deben ser utilizados con precaución.


Referencias

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